游婷婷

(四川省人民醫(yī)院廣漢醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 廣漢 618300)

腦小血管病是中老年人的常見病，約占缺血性腦卒中的25%[1]。缺血性腦小血管病主要包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號等，此類患者雖然在運動及感覺神經(jīng)功能的損失較小，但會導(dǎo)致患者認(rèn)知功能逐漸下降，長期發(fā)展出現(xiàn)血管性認(rèn)知功能障礙(VCI)，不僅增加治療難度，也會影響患者生活質(zhì)量[2,3]。因此臨床早期診斷VCI對于缺血性腦小血管病患者具有重要意義，能夠給予預(yù)防措施和早期治療。腦血管功能失常會導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，β淀粉樣蛋白(Aβ)清除能力下降，出現(xiàn)認(rèn)知損害[4]。β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)在神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變中有重要作用，其具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，可損傷神經(jīng)元，誘發(fā)缺血缺氧性損傷及炎性反應(yīng)[5]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠通過連接的酪氨酸激酶受體在神經(jīng)細(xì)胞中的生長及分化發(fā)揮相應(yīng)作用，維持神經(jīng)元活性，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)和損傷后修復(fù)[6]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可在腦組織受損時作用于神經(jīng)，促使其產(chǎn)生加速腦組織生長發(fā)育的因子，促進(jìn)腦組織生長發(fā)育，參與腦組織的損傷修復(fù)[7]。本研究通過檢測缺血性腦小血管病患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平變化，探討其臨床意義，為缺血性腦小血管病患者的早期診斷提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的86例缺血性腦小血管病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015年《中國腦小血管病診治共識)》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)確診；②發(fā)病時間≤7 d，為首次發(fā)??；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙；②皮質(zhì)或分水嶺部位梗死及大血管病變的病灶(直徑>15 mm)；③合并帕金森、神經(jīng)退行性病變、阿爾茨海默??；④肝腎功能損害、嚴(yán)重感染性疾病、血液??；⑤無法按要求配合檢查。男49例，女37例；年齡55～76歲[(62.49±4.21)歲]。根據(jù)有無VCI分為VCI組和認(rèn)知功能正常組，VCI診斷依據(jù)《中國血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》[9]。所有研究對象均知情且簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 方法所有患者入院第2 d清晨抽取空腹靜脈血，于離心機(jī)中以3000 r/min的速度離心15 min，留取上清液，保存至-80 ℃待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Aβ1-42水平，雙體酶聯(lián)免疫法檢測血清BDNF水平，雙抗體夾心法檢測血清IGF-1水平。

1.3 觀察指標(biāo)比較兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平并分析三項指標(biāo)與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分的相關(guān)性，MoCA包括對視空間和執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言功能、抽象思維、定向力7個認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行評估，如果受試者教育年限<12年，則總分加1分以矯正教育程度的影響。評估血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平對缺血性腦小血管病患者VCI的診斷價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析；診斷價值分析采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較86例患者中40例確診為VCI，納入VCI組，46例患者認(rèn)知功能正常，納入認(rèn)知功能正常組。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比較VCI組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平低于認(rèn)知功能正常組(P<0.05)，見表2。

2.3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分的相關(guān)性血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平比較

2.4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的價值分析血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1聯(lián)合檢測的AUC最大，診斷效能最高，見表4、圖1。

表3 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分的相關(guān)性

表4 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的價值分析

圖1 血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平診斷缺血性腦小血管病患者VCI的ROC曲線

3 討論

缺血性腦小血管病是導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和癡呆的主要血管疾病，腦小血管病認(rèn)知功能障礙從無臨床表現(xiàn)的影像學(xué)標(biāo)志的出現(xiàn)到各種神經(jīng)心理癥狀，起病隱匿，且呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，在這種情況下易被忽視[11]。并且小血管在計算機(jī)斷層血管造影(CTA)和磁共振血管成像(MRA)中顯影均較差，常規(guī)影像檢查方法對病變的評估效果一般。因此對于缺血性腦小血管病患者VCI發(fā)病情況的早期識別不足，臨床需要探索生物標(biāo)志物以彌補這方面的缺失，尋找客觀評價指標(biāo)對于VCI的早期發(fā)現(xiàn)十分重要。

Aβ由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)經(jīng)過酶類剪切后形成，是腦部神經(jīng)炎性斑的主要成分，多見于阿爾茨海默病患者[12]。APP是人體廣泛存在的跨膜糖蛋白，在β-和γ-分泌酶的作用下分解為Aβ1-40和Aβ1-42。Aβ能夠間接起到調(diào)節(jié)血管的作用，其能夠改變腦血流，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧嚴(yán)重，進(jìn)而出現(xiàn)損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。當(dāng)Aβ沉積在小動脈及毛細(xì)血管基膜時，能夠增強(qiáng)內(nèi)皮素收縮血管作用，導(dǎo)致腦血管收縮，進(jìn)而腦組織出現(xiàn)低灌注[13]。另外，Aβ可干擾內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生舒張血管的因子，影響腦血管在血壓波動情況下維持腦血液正常供應(yīng)的能力，進(jìn)而影響腦部能量供需，使其發(fā)生缺血損傷。Aβ1-42在腦卒中患者腦部特異性存在的因子，聚集性較強(qiáng)，較低含量就可對腦組織造成損傷，其作用機(jī)制為通過產(chǎn)生的一氧化氮破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而損傷神經(jīng)元，并且可誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激等刺激對腦部神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用[14]。BDNF是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能夠參與神經(jīng)元生長及分化過程，促進(jìn)神經(jīng)元損傷后再生，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能[15]。BDNF同時能夠保護(hù)神經(jīng)元，增強(qiáng)其抵抗自由基的能力，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞生長發(fā)育，提高細(xì)胞抗氧化酶活性，降低缺血缺氧對神經(jīng)的損傷程度。當(dāng)血液中BDNF水平升高時，表明神經(jīng)修復(fù)機(jī)制被激活，受損腦組織得到修復(fù)，保護(hù)腦部學(xué)習(xí)及記憶能力。IGF-1是氨基酸組成的多肽類激素，其為作用類似于生長激素的非選擇性神經(jīng)生長因子。IGF-1可調(diào)節(jié)機(jī)體多個器官及系統(tǒng)，在患者機(jī)體中廣泛存在，在腦部與受體結(jié)合，通過信號通路發(fā)揮神經(jīng)血管保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示，VCI組血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平明顯低于認(rèn)知功能正常組。分析其原因，缺血性腦小血管病患者由于缺血會導(dǎo)致慢性中重度缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腦啡肽酶和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶等Aβ降解酶活性下降，Aβ經(jīng)過細(xì)胞外酶的降解減少，因此Aβ1-42水平下降。IGF-1能夠提升神經(jīng)細(xì)胞存活，抑制凋亡，以此保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，并且促使其發(fā)揮相應(yīng)功能，血清中高水平的IGF-1對于認(rèn)知功能有保護(hù)作用，其機(jī)制主要為增加腦內(nèi)Aβ的清除，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)海馬區(qū)再生，另外其可以加速血管新生，保持微血管的結(jié)構(gòu)完整及功能正常，避免腦灌注下降導(dǎo)致的神經(jīng)功能受損，因此存在認(rèn)知功能障礙的患者IGF-1水平明顯低于認(rèn)知功能正常者。相關(guān)性分析顯示血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平與MoCA評分水平均呈負(fù)相關(guān)性，進(jìn)一步證實了血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平在缺血性腦小血管病患者出現(xiàn)VCI中的作用。

ROC曲線顯示血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1指標(biāo)的AUC均較高，提示其診斷價值較高，并且聯(lián)合診斷的AUC最大，診斷效能最好，說明這些指標(biāo)對于輔助診斷或排除其他疾病具有一定參考作用。但本研究納入病例數(shù)較少，可能會使結(jié)果存在一定誤差，并且缺血性腦小血管病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的因素較多，本研究僅能夠確定相關(guān)性，未來還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步證實。并且本研究中對患者認(rèn)知水平僅評估整體，且量表的評估結(jié)果可能受到實施者主觀影響，降低檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，而認(rèn)知領(lǐng)域包括多個部分，日后可進(jìn)行細(xì)分，深入探究血清cAβ1-42、BDNF、IGF-1水平與患者不同認(rèn)知領(lǐng)域的聯(lián)系。

綜上所述，缺血性腦小血管病性VCI患者血清Aβ1-42、BDNF、IGF-1水平均明顯低于認(rèn)知功能正?；颊撸遗c認(rèn)知功能有一定聯(lián)系，以上指標(biāo)在診斷缺血性腦小血管病患者是否出現(xiàn)VCI有良好應(yīng)用效果，并且聯(lián)合檢測效果更好。實驗室指標(biāo)應(yīng)用較為方便，若將其作為缺血性腦小血管病患者VCI的初步篩查手段，并對認(rèn)知功能障礙進(jìn)行危險分層，可便于給予高?；颊咴缙跈z查及干預(yù)，給予相關(guān)預(yù)防措施。