付雪林，周建忠，黃國中，黃小寧，鄧 軍

(南昌大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學影像中心，江西 南昌 330006)

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome， HSOS)為一組竇性門靜脈高壓癥候群，是肝血管型藥物性肝損傷臨床表現，與細胞毒性藥物誘導的肝竇、肝小靜脈內皮損傷有關。奧沙利鉑(oxaliplatin， OXA)為第三代鉑類化學治療(簡稱化療)藥物，是用于結直腸癌化療的一線藥物，可顯著提高患者無病生存期和總生存率[1]，也是胃癌化療常規(guī)用藥[2]，但會誘導肝竇內皮細胞損傷而發(fā)生HSOS，降低肝臟儲備功能及腫瘤化療效果，嚴重時可致多器官功能衰竭甚至危及生命。早期OXA相關HSOS常無明顯臨床癥狀，缺乏敏感、特異的診斷指標。肝臟類CT灌注成像(CT perfusion imaging， CTPI)是通過軟件后處理常規(guī)多期增強CT圖像而獲取肝臟血流灌注信息的技術，可量化藥物性HSOS所致肝竇血流阻塞情況，為防治HSOS提供依據。本研究評價類CTPI監(jiān)測OXA所致肝竇損傷的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年7月—2020年9月128例于南昌大學第二附屬醫(yī)院接受OXA化療的胃癌或結直腸癌患者，男69例，女59例；年齡22～77歲，平均(51.7±11.5)歲；79例化療方案為XELOX(OXA+卡培他濱)，33例為FOLFOX方案(OXA+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)，16例為SOX方案(OXA+替吉奧)。納入標準：①術前或術后接受OXA連續(xù)化療6個周期或以上；②分別于化療前、化療中期(第2～4個周期)及化療末期(第6～8個周期)各接受至少1次上腹部增強CT檢查，且圖像質量佳。排除標準：①其他基礎性肝臟疾病；②存在較大肝轉移癌(肝轉移灶>10個或最大轉移灶直徑>5 cm)；③合并其他惡性腫瘤。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Somatom Definition Flash雙源CT。囑患者仰臥，行上腹部CT平掃，范圍自膈頂至肝臟下緣，掃描參數：管電壓120 kV，參考管電流210 mAs，FOV 35 cm×35 cm×40 cm，矩陣512×512，開啟實時動態(tài)曝光劑量調節(jié)技術CARE Dose 4D，探測器24×1.2 mm、層厚1.25 mm、螺距0.9∶1，球管旋轉時間0.5 s/rot。之后采用Ulrich Missouri雙通路數控高壓注射器經肘靜脈以3.5 ml/s流率注射80 ml碘佛醇(350 mgI/ml)，跟注20 ml生理鹽水，分別于開始注射對比劑后30、65及130 s行動脈期、門靜脈期及延遲期掃描。

1.3 圖像處理 將圖像上傳至Syngo MMWP VE40C工作站，由2名具有3年以上工作經驗的放射科醫(yī)師逐層勾畫脾臟邊界，測量脾臟體積。采用3D Slicer軟件配準平掃及增強掃描圖像，將配準后的圖像導入第三方后處理軟件CT Kinetics，于腹主動脈(腹腔干開口層面)及門靜脈主干層面勾畫ROI，以模擬肝臟雙重血流灌注；分別于肝臟上、中、下層面盡量避開肝臟小血管及邊緣放置4個60～80 mm2ROI(肝右葉2個，肝左內葉1個，肝左外葉1個)；選擇“l(fā)iver dual input”模型，計算肝臟類CTPI參數，獲得門靜脈灌注量(portal venous perfusion， PVP)和動脈增強分數(arterial enhancement fraction， AEF)，以12個ROI的平均測值為全肝PVP、AEF。以上參數每名醫(yī)師測量1次，取平均值作為結果。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，采用單因素方差分析比較各時間點相應參數的差異，行LSD法檢驗進行組間兩兩比較；以中位數(上下四分位數)表示不符合正態(tài)分布的計量資料，采用Friedman秩和檢驗比較各時間點相應參數的差異，并進行兩兩比較。以Spearman相關性分析評價類CTPI參數與臨床指標的相關性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 肝臟類CTPI參數及脾臟體積 相比化療前，化療后各期PVP均明顯降低(P均<0.05)，而AEF無明顯變化(P均>0.05)，見表1及圖1；化療后各期脾臟體積均明顯增大(P均<0.05)，化療末期脾臟體積較化療中期明顯增大(P<0.05)，此時68例(68/128，53.13%)脾臟體積增大超過30%，最大者增大240%。

2.2 臨床資料 GOT、GPT、GOT/PLT比值及FIB-4均隨化療周期增加而升高(χ2=220.52、77.50、232.69、207.60，P均<0.05)，增高幅度于前3個周期較大；至化療末期61例(61/128，47.66%)GOT/PLT比值>0.79，57例(57/128，44.53%)FIB-4>3.25。化療前PLT為211.50(177.25，268.50)×109/L，化療末期降至138.00(105.00，165.50)×109/L(χ2=250.65，P<0.05)。見圖2。

2.3 相關性分析 OXA化療前后PVP變化與同期肝纖維化指數GOT/PLT比值、FIB-4及脾臟體積均呈負相關(r=-0.18、-0.28、-0.34，P均<0.05)。

3 討論

3.1 OXA所致肝竇損傷 RUBBIA-BRANDT等[5]于2007年報道了OXA相關肝竇損傷，并提議將其歸為OXA相關毒副作用。肝竇內皮細胞損傷導致PLT活化、微血栓形成，PLT外滲進入竇周間隙，這可能是發(fā)生HSOS后PLT降低的主要原因。SOUBRANE等[6]發(fā)現低PLT與重度HSOS病變相關，PLT外滲、聚集主要見于中央靜脈周圍。HSOS病變早期，肝竇內皮細胞損傷、脫落，PLT微血栓形成，阻塞肝竇流出道；隨后血細胞及細胞碎片通過受損內皮進入竇周間隙，使內皮分離、炎性細胞浸潤，竇腔受壓、變窄；同時，肝竇內皮細胞受損導致肝星狀細胞異常活化，細胞外基質分泌增多，引發(fā)竇周纖維化。上述多種病理生理學改變引起肝竇流出道阻力增高，竇性門靜脈高壓，最終導致肝纖維化及肝硬化[7-8]。

圖1 患者男，56歲，結腸癌術后 A、B.化療前肝臟CT PVP(A)及AEF(B)偽彩圖； C、D.7個周期XELOX化療后肝臟PVP(C)及AEF(D)偽彩圖

圖2 128例胃癌或結直腸癌患者接受OXA化療前、后各參數變化(第7周期n=107) A.GOT、GPT； B.GOT/PLT比值、FIB-4； C.PLT

HSOS常見臨床表現包括不明原因體質量增加、肝區(qū)疼痛，肝功能障礙及腹腔積液等，而早期OXA所致肝竇損傷常無明顯癥狀[9]。本組患者化療后GOT、GPT呈逐漸增高趨勢，但至化療第7個周期末多數GOT、GPT仍位于正常范圍或僅輕度增高，原因可能在于HSOS早期主要導致肝竇內皮細胞受損；至化療后期，肝竇內皮細胞受損及竇匯區(qū)炎性反應加重，影響鄰近肝細胞物質交換，引起肝細胞代謝功能障礙和缺血損傷[9]。此外，發(fā)生HSOS還與化療患者肝轉移癌切除術后并發(fā)癥增多、住院時間延長、肝功能障礙及總生存期縮短等不良結果有關[10-11]。

3.2 類CTPI參數與OXA肝竇損害 BETHKE等[12]測量化療前、后肝實質增強CT值，發(fā)現門靜脈期肝臟CT值由動脈期的(105.6±17.3)HU降至(93.3±18.2)HU，認為可能與化療藥物毒性作用有關。SHIN等[13]采用雙能量CTPI觀察早期HSOS兔模型，發(fā)現在肝臟出現形態(tài)學改變及實質不均勻強化前，其CT值及碘濃度逐漸增加，考慮與肝竇淤血、擴張，碘淤積于肝竇內有關；而門靜脈期不均勻強化則是肝竇內充滿脫落的細胞碎片導致血液流動延遲的結果。HONG等[14]采用體素內不相干運動彌散加權成像評估HSOS動物模型，發(fā)現代表灌注參數的f值在HSOS組小于正常組，且與HSOS嚴重程度呈負相關。本組患者接受OXA化療后肝臟類CTPI參數PVP明顯低于治療前，而AEF化療前后變化不明顯，可能與肝竇阻塞、竇周纖維化導致血液流動受阻有關。

3.3 肝纖維化指數、脾臟體積與類CTPI參數 GOT/PLT比值和FIB-4是監(jiān)測慢性病毒性肝炎患者肝纖維化及肝硬化的實驗室指標，GOT/PLT比值>0.79或FIB-4>3.25高度提示中或重度肝纖維化[3,15]。PEREYRA等[16]認為GOT/PLT比值預測肝功能障礙的價值極高，能動態(tài)反映化療相關肝損害，可作為選擇手術治療新輔助放化療后結直腸癌肝轉移時機的指標。本組患者OXA化療后GOT/PLT比值、FIB-4均較化療前明顯升高，47.66%(61/128)化療末期GOT/PLT比值>0.79，44.53%(57/128)FIB-4>3.25，且與同期肝臟PVP改變呈負相關。

CAYET等[8]發(fā)現腫瘤患者接受OXA化療期間脾臟體積較化療前增大，體積增大超過30%與發(fā)生HSOS密切相關，并可作為預測HSOS的獨立危險因素。術前化療所致脾臟增大是預測術后肝臟再生能力受損的重要指標，且與術后發(fā)生肝衰竭相關[17]。本組患者化療末期脾臟體積明顯增大，53.13%(68/128)脾臟體積增大超過30%，且與同期肝臟PVP改變呈負相關，可能與竇性門脈高壓所致脾臟淤血有關。

本研究的主要不足：①樣本量有限；②采用了3種包括OXA的化療方案，而既往關于卡培他濱、5-氟尿嘧啶等藥物損害的報道[18-20]未涉及肝竇損害； ③對少數患者于化療期間使用了保肝類藥物，可能對結果造成一定影響；④缺乏長期隨訪資料。關于OXA所致肝竇遠期損害有待進一步觀察。

綜上所述，肝臟類CTPI肝臟血流類灌注參數PVP是量化評價胃癌或結直腸癌患者接受OXA化療后門靜脈血流變化的指標；PVP降低與反映肝竇損害的實驗室指標、脾臟體積變化相關，可作為評估藥物性肝竇損害的敏感指標。