周子藝，夏曉霞，冉 歡，陳媛媛，雷小娟，趙吉春，曾凱芳,2，明 建,2,*

（1.西南大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，重慶 400715；2.西南大學(xué)食品貯藏與物流研究中心，重慶 400715）

在美拉德反應(yīng)末期，蛋白質(zhì)中的賴氨酸和精氨酸側(cè)鏈與1,2-二羰基反應(yīng)生成穩(wěn)定的、與多肽結(jié)合的氨基酸衍生物，即晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）[1]。AGEs可以通過與細(xì)胞表面的AGE受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）相互作用，啟動(dòng)一些信號(hào)通路，包括細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（extracellular signal-related kinase，ERK1/2）和p38在內(nèi)的絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）的磷酸化，隨后導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor，NF）-κB異常激活，而NF-κB作為炎癥的主要調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子，參與炎癥因子的基因表達(dá)，與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥和多種慢性疾病的發(fā)生相關(guān)，包括心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、關(guān)節(jié)炎、癌癥及其并發(fā)癥等[2-3]。在各種慢性疾病的發(fā)病機(jī)理中，炎癥和氧化應(yīng)激緊密相關(guān)，RAGE/MAPK/NF-κB信號(hào)通路是調(diào)控炎癥和氧化應(yīng)激的主要信號(hào)通路[4]。明確RAGE介導(dǎo)的信號(hào)通路與MAPKs和NF-κB的相互作用在AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥中的作用途徑和機(jī)理，并尋找合適的藥物干預(yù)該信號(hào)通路對(duì)慢性疾病的預(yù)防和治療都非常重要。許多研究證實(shí)植物多酚可以作為防止AGEs形成的潛在物質(zhì)[5]。因此，本文綜述了植物多酚通過RAGE/MAPK/NF-κB途徑緩解AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥的作用機(jī)理，旨在為開發(fā)植物多酚類抗氧化和抗炎保健食品或藥物提供參考。

1 AGEs的概述

1.1 AGEs的基本概念、形成機(jī)理

美拉德反應(yīng)是AGEs形成的主要途徑。蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等物質(zhì)的游離氨基與還原糖（葡萄糖、果糖、戊糖等）的羰基進(jìn)行縮合、脫氫、重排等一系列反應(yīng)后形成一類穩(wěn)定的終末產(chǎn)物[6-8]，如N?-羧甲基賴氨酸（carboxymethyl lysine，CML）、N?-羧乙基賴氨酸（carboxyethyl lysine，CEL）、吡咯素（pyrraline）、戊糖苷（pentosidine）等[9]。此外，二羰基化合物也可以通過葡萄糖自氧化、多元醇降解和脂質(zhì)過氧化等途徑生成AGEs。其中，脂質(zhì)過氧化可以通過影響美拉德反應(yīng)減弱葡萄糖自氧化作用和多元醇降解，對(duì)AGEs的形成起關(guān)鍵作用[10]。

根據(jù)來源不同，AGEs可以分為內(nèi)源性AGEs和外源性AGEs。內(nèi)源性AGEs是指隨著高糖飲食攝入，碳水化合物和蛋白質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生葡萄糖代謝異常或脂質(zhì)過氧化而產(chǎn)生的AGEs。外源性AGEs則是通過飲食進(jìn)入人體的AGEs，被稱為飲食晚期糖基化終末產(chǎn)物（dietary advanced glycation end products，dAGEs）[11]。dAGEs主要來源于熱加工食品的美拉德反應(yīng)以及脂肪酸和氨基酸的自氧化[12]。普遍來說，外源性AGEs對(duì)體內(nèi)AGEs總量的貢獻(xiàn)比內(nèi)源性AGEs更大[13]。

1.2 AGEs的致病機(jī)理

AGEs的致病機(jī)理主要通過兩種不同的途徑：一是AGEs直接誘導(dǎo)機(jī)體蛋白的結(jié)構(gòu)變形或交聯(lián)作用產(chǎn)生；二是AGEs與細(xì)胞表面的RAGE相互結(jié)合產(chǎn)生[9]。

機(jī)體蛋白的結(jié)構(gòu)變形或交聯(lián)作用主要與內(nèi)源性AGEs的增加以及糖尿病并發(fā)癥有關(guān)。長(zhǎng)壽蛋白和低密度脂蛋白（如膠原蛋白和彈性蛋白等）對(duì)AGEs交聯(lián)敏感，AGEs會(huì)誘導(dǎo)其結(jié)構(gòu)、構(gòu)象及功能發(fā)生改變，導(dǎo)致動(dòng)脈僵硬度增加，損壞血管結(jié)構(gòu)，對(duì)心血管產(chǎn)生不利影響。例如，AGEs與細(xì)胞外膠原蛋白交聯(lián)，其彈性和溶解性降低，從而導(dǎo)致血管僵硬度增加，細(xì)胞附著受到干擾以及代謝速率降低，最后導(dǎo)致基底膜增厚。AGEs使晶狀體蛋白糖基化形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致白內(nèi)障的形成[14-15]。AGEs還可以通過交聯(lián)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外蛋白對(duì)細(xì)胞功能產(chǎn)生不利影響，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、癌癥、糖尿病和心血管疾病等多種疾病[16]。在糖尿病性腎病中觀察到，細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白質(zhì)交聯(lián)會(huì)使這些蛋白質(zhì)變硬、柔韌性降低，從而導(dǎo)致基膜增厚并損壞器官功能[17]。

RAGE是一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體，可以在多種細(xì)胞類型上表達(dá)，如內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cell，EC）、平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞等[18]。RAGE作為可攝取并轉(zhuǎn)導(dǎo)AGEs的受體，一旦AGEs與RAGE結(jié)合，就會(huì)激活多種信號(hào)傳導(dǎo)途徑，例如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen，NADPH）氧化酶介導(dǎo)的活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生以及幾種激酶介導(dǎo)的途徑，包括MAPKs、磷脂酰肌醇-3-激酶和Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號(hào)通路等[19-20]，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子的基因表達(dá)，例如白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2），從而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[4,21]。

1.3 AGEs-RAGE軸下游的MAPK/NF-κB信號(hào)通路

NF-κB是一組與免疫、應(yīng)激反應(yīng)、凋亡和分化相關(guān)的調(diào)節(jié)因子，基本上存在于所有細(xì)胞類型中[22]。細(xì)胞暴露于多種細(xì)胞外刺激因素下導(dǎo)致NF-κB迅速激活，并最終調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)還通過驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生來建立低濃度的炎癥環(huán)境，進(jìn)一步導(dǎo)致免疫細(xì)胞的募集，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。AGEs是一組與NF-κB激活有關(guān)的外源性物質(zhì)，負(fù)責(zé)維持和放大信號(hào)并隨后誘發(fā)炎癥反應(yīng)[23]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor beta，TGF-β1）可以誘導(dǎo)黏附分子的表達(dá)，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向EC遷移并且還可能上調(diào)NF-κB水平以隨后調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)[24]。

MAPKs是一個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白家族，包括ERKs、c-jun N末端激酶（c-jun N terminal kinases，JNKs）和p38。MAPKs是生物中最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)之一，可被各種細(xì)胞外信號(hào)（如應(yīng)激和生長(zhǎng)因子）激活，并在炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起重要的調(diào)節(jié)作用[25]。在MAPKs家族中，ERK1/2和p38更容易被AGEs影響。AGEs與RAGE結(jié)合的上調(diào)可通過ERK1/2-NF-κB信號(hào)引起炎癥反應(yīng)。p38激活的主要生物學(xué)反應(yīng)涉及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和激活，以及許多與炎癥有關(guān)的基因表達(dá)，如TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2等。Yeh等[26]用CML改性的人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）確定了人單核細(xì)胞白血病細(xì)胞中的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。結(jié)果表明，CML-HSA與RAGE結(jié)合，會(huì)引起ERK1/2和p38 MAPK磷酸化，促使NF-κB轉(zhuǎn)錄激活和促炎細(xì)胞因子的分泌。綜上，ERK和p38都是RAGE信號(hào)激活的蛋白激酶，參與誘導(dǎo)靶基因表達(dá)以及單核細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子。

2 AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

AGEs在機(jī)體內(nèi)可以通過多條途徑產(chǎn)生有害作用，其誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)主要是通過與RAGE結(jié)合，使其下游信號(hào)通路激活而引起的。MAPK在復(fù)雜的細(xì)胞機(jī)制如增殖、分化、發(fā)育、轉(zhuǎn)化和凋亡中起著重要作用。NF-κB通路與免疫、炎癥、癌癥和神經(jīng)功能有關(guān)。AGEs誘導(dǎo)炎癥的主要路徑就是RAGE介導(dǎo)的MAPK和NF-κB的激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)。此外，AGEs與RAGE結(jié)合可激活NADPH氧化酶，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生并誘導(dǎo)MAPK和NF-κB的持續(xù)活化，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生[27]。

在正常情況下，RAGE表達(dá)較低，在病原和壓力條件下，其表達(dá)量會(huì)迅速升高。抗氧化酶和ROS介導(dǎo)的AGEs之間的失衡促進(jìn)了ROS和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）的進(jìn)一步產(chǎn)生，導(dǎo)致氧化/亞硝化應(yīng)激以及進(jìn)一步的級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)，并產(chǎn)生了許多促炎因子，從而誘導(dǎo)慢性炎癥疾病的發(fā)生。此外，慢性炎癥疾病的產(chǎn)生會(huì)使細(xì)胞外基質(zhì)成分發(fā)生特性修飾，從而使各種組織和器官的細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[28]。在EC中，AGEs-RAGE相互作用會(huì)調(diào)節(jié)黏附因子（如血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1））和促炎/血栓形成性分子的表達(dá)；在成纖維細(xì)胞中，AGEs-RAGE相互作用會(huì)調(diào)節(jié)膠原蛋白的產(chǎn)生；在SMC中，AGEs-RAGE相互作用可調(diào)節(jié)基質(zhì)修飾分子的遷移、增殖和表達(dá)；在單核吞噬細(xì)胞中，AGEs-RAGE相互作用會(huì)調(diào)節(jié)趨化性和觸覺性以及促炎或血栓形成分子的表達(dá)；在淋巴細(xì)胞中，AGEs-RAGE相互作用會(huì)刺激IL-2的增殖和生成。因此，AGEs與RAGE結(jié)合會(huì)促進(jìn)細(xì)胞中各類炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

炎癥反應(yīng)是一種正常的免疫防御機(jī)制，是對(duì)有害刺激物（例如病原體、毒素或受損細(xì)胞）的免疫反應(yīng)，可以保護(hù)宿主免受感染和其他侵害[2]。炎癥反應(yīng)的自我調(diào)節(jié)涉及負(fù)反饋機(jī)制的激活，例如消炎細(xì)胞因子的分泌，促炎信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的抑制，炎癥介質(zhì)受體的脫落和調(diào)節(jié)細(xì)胞的激活[29]。慢性炎癥是對(duì)細(xì)胞損傷的不良適應(yīng)反應(yīng)，當(dāng)炎癥信號(hào)在體內(nèi)不受控制時(shí)就會(huì)引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，如AGEs誘導(dǎo)的持續(xù)的炎癥反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體進(jìn)一步的損傷，因此，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)對(duì)于保持健康和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，圖1是AGEs通過多條途徑誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)示意圖。

圖1 AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)Fig.1 AGEs-induced inflammatory responses

AGEs與RAGE的結(jié)合會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，并隨后激活MAPK和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，如TNF-α、IL-1β、IL-6和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1或產(chǎn)生幾種黏附分子（例如VCAM-1、細(xì)胞間黏附分子-1、纖溶酶原激活物抑制劑-1和MCP-1），引起多種細(xì)胞的炎癥和血栓形成反應(yīng)，從而參與糖尿病血管并發(fā)癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[30]。AGEs可以通過多種機(jī)制改變血管壁的穩(wěn)態(tài)，包括改變細(xì)胞外基質(zhì)的通透性、釋放炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子、改變內(nèi)皮的抗血栓性質(zhì)以及改變血管壁調(diào)節(jié)血管張力的能力以及上調(diào)黏附分子和趨化因子在血管細(xì)胞上的表達(dá)，從而導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，并最終導(dǎo)致血管功能障礙[31]。此外，AGEs會(huì)上調(diào)RAGE的表達(dá)并誘導(dǎo)NF-κB的持續(xù)活化[32]。

除了與RAGE結(jié)合外，AGEs本身能夠催化ROS的形成，并在AGEs積累的部位激發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥。AGEs可以通過多種機(jī)制促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，如通過降低超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，減少谷胱甘肽的貯存以及激活蛋白激酶C。隨著ROS的過量產(chǎn)生，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致大分子損傷，誘發(fā)炎癥并引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、癌癥、神經(jīng)變性和衰老等多種疾病[33]。持續(xù)的高血糖癥會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的非酶糖基化，形成AGEs，刺激RAGE受體的激活。RAGE通過ERK1/2和NF-κB通路的強(qiáng)烈激活而高度表達(dá)[34]。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是最有效的內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑，由于具有抗炎、抗增殖和抗血栓形成作用，被廣泛認(rèn)為是一種內(nèi)源性抗動(dòng)脈粥樣硬化因子[35-36]。NO是AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)節(jié)劑，在高血糖和AGEs的含量顯著升高時(shí)，NO的含量及生物利用度會(huì)顯著降低[35]，其中AGE會(huì)以時(shí)間和劑量依賴性的方式減少NO產(chǎn)生[37]，AGEs可以抑制內(nèi)皮NO合成酶在EC中表達(dá)，同時(shí)刺激其生成反應(yīng)性中間體和毒性產(chǎn)物，如過氧亞硝酸鹽、NO與超氧化物陰離子等[32]。此外，AGEs-RAGE相互作用促進(jìn)了不對(duì)稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）的產(chǎn)生，ADMA是內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和腎近端腎小管細(xì)胞中NO合酶的內(nèi)源性抑制劑[38]。所以，AGEs-RAGE軸會(huì)導(dǎo)致NO的產(chǎn)生減少和生物利用度降低，也可能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并參與糖尿病的心腎綜合征[36]。

3 植物多酚抑制AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

植物多酚是通過植物的二次代謝自然合成的化合物，是一類具有抗氧化作用的生物活性物質(zhì)，它們的生物學(xué)作用主要?dú)w因于金屬螯合或抑制ROS，將電子轉(zhuǎn)移至自由基，以及活化抗氧化酶，改善氧化應(yīng)激和炎癥的能力[39]。它可以通過直接反應(yīng)在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用，也可以通過生物化學(xué)和分子機(jī)制發(fā)揮作用，如調(diào)節(jié)NF-κB、脂肪代謝及炎癥介質(zhì)（TNF-α、IL-1β、IL-6）的合成。植物多酚在預(yù)防各種疾?。ㄈ缣悄虿?、肥胖癥、癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病）等方面具有獨(dú)特的生理功能[40-41]。此外，甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）誘導(dǎo)的羰基應(yīng)激和促炎反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的原因。在高血糖情況下，葡萄糖代謝可能會(huì)加速反應(yīng)性二羰基化合物MGO的異常積累，會(huì)引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[42]。而最近有研究證明某些植物多酚可以通過與二羰基化合物（如MGO）形成加合物，其中一些加合物也被進(jìn)一步證明在食品和生物系統(tǒng)中具有生物活性，例如抑制AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等。

芹菜素是一種芹菜中常見的類黃酮，先前已證明其可減少AGEs誘導(dǎo)的N-11小鼠膠質(zhì)細(xì)胞中NO的生成和下調(diào)TNF-α的表達(dá)[43]，并通過下調(diào)NF-κB介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥來改善葡萄糖代謝和內(nèi)皮功能障礙。芹菜素-MGO加合物（dimethylglyoxal apigenin，DMA）是一種芹菜素和美拉德反應(yīng)產(chǎn)物MGO的結(jié)合產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)在保留芹菜素的基本骨架的同時(shí)，通過添加兩個(gè)MGO分子引入了另外兩個(gè)側(cè)鏈，保留了芹菜素的羥基，且修飾了MGO的反應(yīng)性二羰基。研究人員發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞-內(nèi)皮共培養(yǎng)物中DMA可以通過改善巨噬細(xì)胞和EC中RAGE的表達(dá)來預(yù)防AGE誘導(dǎo)的炎癥[24]。因此，芹菜素及其加合物DMA均能顯著抑制AGEs誘導(dǎo)的ROS生成和炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為RAGE、NF-κB表達(dá)和NADPH氧化酶活性下調(diào)，促炎介質(zhì)MCP-1和IL-6分泌減少，同時(shí)氧化和炎癥反應(yīng)的減弱伴隨著NF-E2 p45相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）及其下游抗氧化防御分子的上調(diào)[44]。

白藜蘆醇（resveratrol，RSV）是一種葡萄多酚，具有預(yù)防脂質(zhì)過氧化、刺激NO生成、清除自由基和抗炎特性等多種生物學(xué)作用[45]。白藜蘆醇作為有效的抗氧化劑，對(duì)糖尿病、肥胖癥、炎癥、惡性腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有保護(hù)作用。其對(duì)糖尿病的保護(hù)作用是由于改善了高血糖癥、氧化應(yīng)激和炎癥[46]。白藜蘆醇可抑制AGEs處理后巨噬細(xì)胞內(nèi)的促炎因子IL-6 mRNA的表達(dá)和IL-6的產(chǎn)生，使IL-6分泌顯著降低，從而減輕小鼠巨噬細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)[47]。白藜蘆醇可以通過抑制NF-κB和激活蛋白-1途徑，調(diào)節(jié)AGEs誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)NO合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和COX-2的產(chǎn)生[48]。白藜蘆醇還可通過清除ROS減輕氧化應(yīng)激，減少腎細(xì)胞凋亡并預(yù)防腎缺血。白藜蘆醇可抑制脂多糖誘導(dǎo)的鼠RAW264.7巨噬細(xì)胞系中NF-κB易位和炎性細(xì)胞因子的分泌[49]。Maleki等[50]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以通過抑制RAGE表達(dá)，捕獲二羰基化合物或與之形成白藜蘆醇-活性二羰基（reactive di-carbonyl species，RCS）加合物，下調(diào)NF-κB表達(dá)以及通過ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑增強(qiáng)Nrf2的激活和核易位等方式來實(shí)現(xiàn)抑制炎癥、氧化應(yīng)激和抗糖化作用。

姜黃素是姜黃的多酚化合物，其作為一種抗氧化多酚具有一定的抗炎作用，可以通過減少由ROS引起的損害，對(duì)預(yù)防糖尿病、阿爾茨海默病和癌癥等疾病具有一定作用。Lin Jianguo等[51]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素的給藥以劑量依賴性方式減少了AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，它可能通過直接誘使MGO在兩個(gè)酮基碳原子之間的電子密集碳原子（C10）處形成姜黃素-MGO加合物來保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受羰基應(yīng)力誘導(dǎo)的損害，以預(yù)防MGO誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞炎癥應(yīng)答和血管并發(fā)癥[52-53]。姜黃素可以通過捕獲MGO，抑制RAGE表達(dá)，阻止NF-κB活化和氧化應(yīng)激來消除AGE誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）是一種茶葉中含量最高的兒茶素。EGCG具有多種生理作用，如抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤等。其抗氧化作用是通過螯合金屬離子、清除自由基、調(diào)節(jié)氧化和抗氧化酶、抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等來實(shí)現(xiàn)的。其抗炎癥作用是通過調(diào)控NF-κB信號(hào)通路及抑制促炎細(xì)胞因子的分泌來實(shí)現(xiàn)的。此外，EGCG可防止與ROS產(chǎn)生相關(guān)的神經(jīng)元毒性以及過氧化氫酶和超氧化物歧化酶活性的降低，也能顯著地下調(diào)AGEs誘導(dǎo)的TNF-α和NF-κB表達(dá)[54]。Rasheed等[55]研究發(fā)現(xiàn)EGCG可抑制AGRs誘導(dǎo)的OA軟骨細(xì)胞TNF-α和基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)和產(chǎn)生，這些作用與抑制MAPK亞群p38 MAPK和JNK以及轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化有關(guān)。

此外，山柰酚通過抑制AGEs誘導(dǎo)的NADPH氧化酶激活來抑制NF-κB及其促炎基因的激活。因此有學(xué)者認(rèn)為飲食中的山柰酚可通過調(diào)節(jié)AGEs相關(guān)的NF-κB信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)及其抑制炎癥的基因發(fā)揮其抗氧化和抗炎作用[56]。柚皮素是一種常見的黃烷酮，對(duì)面包中AGEs的形成以及AGEs誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥都有雙重抑制作用。柚皮苷可顯著降低AGEs誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)，包括TNF-α、IL-1β和COX-2的基因表達(dá)以及ROS的產(chǎn)生[57]。Zhu Dina等[58]發(fā)現(xiàn)(+)-兒茶素劑量依賴性地消除了高葡萄糖誘導(dǎo)的IL-1β分泌、NF-κB p65和ERK1/2的激活。其可以顯著抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)MGO水平升高，并阻斷細(xì)胞的ERK1/2和NF-κB介導(dǎo)的炎癥途徑，從而減輕糖尿病小鼠的腎臟功能障礙。Maruf等[59]研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸和相關(guān)的多酚可用于治療性抑制或降低乙二醛或MGO誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性和氧化應(yīng)激。Scoditti等[60]在研究地中海飲食對(duì)癌癥和心血管疾病的有益作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，橄欖油和紅葡萄酒中的多酚（羥基酪醇、白藜蘆醇和槲皮素）可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9和COX-2的表達(dá)來減少EC中炎癥性血管的生成，證明了地中海飲食具有抗炎和抗血管生成因子的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸（gallic acid，GA）可以通過減弱RAGE表達(dá)來調(diào)節(jié)下游炎癥信號(hào)通路，主要是由于GA在清除AGEs誘導(dǎo)的反應(yīng)性物種中具有抗氧化作用[61]。4’-甲氧基白藜蘆醇可以顯著地抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的基因表達(dá)，例如IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1，以及兩種典型的促炎酶iNOS和COX-2[4]。木犀草素可以通過降低IL-6、IL-1β、TNF-α和其他炎癥介質(zhì)的表達(dá)來降低活化巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[62]。AGEs的積累會(huì)觸發(fā)氧化應(yīng)激，炎癥和細(xì)胞凋亡反應(yīng)，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。如甘草苷可以減少AGEs誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）凋亡，下調(diào)TGF-β1和RAGE蛋白的表達(dá)，減少ROS的產(chǎn)生，說明甘草苷可能是通過RAGE/NF-κB途徑減輕AGEs誘導(dǎo)的HUVECs內(nèi)皮功能障礙[63]。

4 結(jié) 語

在糖尿病的最初階段，高葡萄糖水平會(huì)引起氧化應(yīng)激，并且隨著疾病的發(fā)展，葡萄糖會(huì)與各種生物分子的氨基發(fā)生非酶促反應(yīng)，生成可逆的Shiff堿和Amadori化合物，從而導(dǎo)致AGEs的形成。AGEs可通過多條途徑產(chǎn)生有害作用，其中主要通過RAGE/MAPK/NF-κB信號(hào)通路導(dǎo)致炎性細(xì)胞黏附于內(nèi)皮，促進(jìn)其遷移和刺激釋放促氧化劑和促炎細(xì)胞因子，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。植物多酚是一類廣泛存在于食物中的天然化合物，具有良好的抗氧化作用，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)植物多酚可作用于MAPK/NF-κB信號(hào)通路，減少AGEs誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)，從而降低炎癥的發(fā)生。此外RAGE/TGF-β1和Nrf2等也是AGEs誘導(dǎo)某些炎癥反應(yīng)的靶向信號(hào)通路，某些植物多酚-RCS加合物的形成也被證明具有額外的生物活性，可抑制AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。因此，還需深入研究植物多酚抑制AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制，為挖掘植物多酚對(duì)炎癥反應(yīng)的活性功能，開發(fā)植物多酚類抗氧化和抗炎保健食品或藥物提供依據(jù)。