繆興全，孟秀娟

(1. 國藥北方醫(yī)院感染控制科，內(nèi)蒙古 包頭 014030； 2. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)院感染管理辦公室，山東 濟(jì)寧 272067； 3. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)院感染控制中心，湖南 長沙 410008)

耐碳青霉烯類腸桿菌(carbapenem-resistantEnterobacteriaceae, CRE)是指對任何碳青霉烯類抗生素耐藥或中介(對多利培南、美羅培南或亞胺培南的最低抑菌濃度≥4 μg/mL，或?qū)Χ蛩嗄稀? μg/mL)的腸桿菌目細(xì)菌，或檢測為產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌目細(xì)菌[1]。臨床最常見的CRE主要為耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)，其次為耐碳青霉烯類大腸埃希菌，其他耐碳青霉烯類菌株則不常見；常見感染為肺部感染、血流感染及泌尿道感染。CRE可通過質(zhì)粒水平轉(zhuǎn)移導(dǎo)致世界范圍內(nèi)廣泛傳播，感染后病死率高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，同時其感染后可供選擇的抗菌藥物有限，被世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)列為全球耐藥的緊急威脅。主動篩查患者及周圍環(huán)境的CRE，可早期發(fā)現(xiàn)CRE定植或感染，然后針對其采取積極有效的防控策略預(yù)防醫(yī)院內(nèi)傳播，對CRE防控顯得尤其重要。本文主要對患者及環(huán)境CRE主動篩查的意義、篩查策略及防控策略進(jìn)行綜述。

1 CRE主動篩查

1.1 CRE流行現(xiàn)狀 CRE在世界范圍內(nèi)播散流行，越來越多的患者健康受到威脅[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，每10 000例住院患者中有1.3例患者臨床標(biāo)本檢出CRE，且產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌與產(chǎn)碳青霉烯酶大腸埃希菌的比例為11∶1，肺炎克雷伯菌產(chǎn)碳青霉烯酶的比例較高，對碳青霉烯類抗生素表現(xiàn)出較高的耐藥性。2019年美國疾病控制與預(yù)防中心(CDC)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，2017年美國約有13 100例住院患者感染CRE，其中死亡1 100例，對比2013年呈平穩(wěn)態(tài)勢[4]。歐盟/歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)人口加權(quán)平均數(shù)的碳青霉烯類抗生素耐藥率從2012年的6.2%增加到2015年的8.1%，呈明顯增長趨勢[5]。2020年歐洲疾病控制與預(yù)防中心(ECDC)和WHO的數(shù)據(jù)報告，大約30%(12/41)歐盟國家肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率≥25%[6]。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)報告顯示，中國CRKP檢出率從2014年的6.4%增長至2019年10.9%[7]，2020年CRKP檢出率與2019年持平，但河南省及上海市CRKP檢出率分別高達(dá)30.2%、27.4%[8]。2004年相關(guān)報告[9]顯示，北京、廣東、湖北、遼寧四地1999—2002年肺炎克雷伯菌對亞胺培南的年度耐藥率波動在0～2.6%，且多數(shù)低于1%。

1.2 主動篩查CRE的意義

1.2.1 患者主動篩查CRE的意義 CRE感染導(dǎo)致患者病死率增高、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重。但是CRE傳播具有極高的隱蔽性，實(shí)驗(yàn)室報告陽性病例數(shù)相對于無癥狀感染者或定植人群只是“冰山一角”，大約每100例定植者中只有1例可以作為感染病例被發(fā)現(xiàn)[10]；定植患者可以發(fā)展成為臨床感染病例[11-13]。CRE主要定植在下消化道、口咽、皮膚和泌尿道，監(jiān)測可控制其感染暴發(fā)流行。主動進(jìn)行CRE篩查可實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，采取嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生、接觸隔離、清潔消毒及合理使用抗菌藥物等綜合措施，有效減少傳播，從而降低CRE感染發(fā)病率和病死率[14-17]。同時，CRE主動篩查可為臨床抗感染治療提供支持依據(jù)[14]，為醫(yī)院感染流行病學(xué)調(diào)查提供重要的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)[18]。然而，CRE主動篩查受到一定限制，增加了患者和社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尤其是在相對落后地區(qū)[19]。但目前更多的國家或組織都推薦積極的篩查策略。

1.2.2 環(huán)境主動篩查CRE的意義 既往有研究[20]針對同一地區(qū)11所醫(yī)療機(jī)構(gòu)的水槽主動篩查CRE，并結(jié)合CRE陽性臨床標(biāo)本進(jìn)行研究分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)CRE在1所醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染暴發(fā)并證實(shí)水槽被CRE污染；(2)CRE菌株在當(dāng)?shù)夭煌t(yī)院的患者、水槽及患者與水槽間傳播。環(huán)境的主動CRE篩查不但可發(fā)現(xiàn)CRE的流行，還可以通過對陽性患者床單元的檢測，發(fā)現(xiàn)容易被污染的區(qū)域[18]。醫(yī)院環(huán)境可以作為CRE的貯存庫和傳播途徑，包括設(shè)計(jì)不當(dāng)?shù)膹U水管道、洗手盆和水槽[21]。既往在醫(yī)療機(jī)構(gòu)未處理廢水[22]或者接收處理不規(guī)范的廢水排放水體中[23]均分離出CRE菌株。因此，需要采取有效的防控措施，合理進(jìn)行污水處理和環(huán)境消毒[21]。環(huán)境CRE主動篩查并實(shí)施綜合防控措施，可以有效減少CRE在病區(qū)環(huán)境和物體表面定植，減少傳播[16]。

1.3 患者主動篩查CRE的策略

1.3.1 患者主動篩查CRE的對象 患者主動篩查CRE的對象包括所有預(yù)先指定的高風(fēng)險入院患者：(1)過去12個月內(nèi)已知CRE感染(或攜帶)史，或與已知的CRE攜帶者有流行病學(xué)聯(lián)系(如與陽性患者同一病房或家庭)[24-26]；(2)12個月內(nèi)在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)居住過夜史[25，27]，或前6～12個月內(nèi)有境外或境內(nèi)CRE流行地區(qū)住院史[26-27]；(3)從監(jiān)獄或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)院而來或醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部轉(zhuǎn)病區(qū)[26]，或來自CRE流行地區(qū)且過去12個月內(nèi)在家或者醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受醫(yī)療護(hù)理，如血液或腹膜透析、腫瘤化學(xué)治療、侵入性操作等[25]；(4)即將入住接受高危治療的患者病區(qū)[如重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)][24-25，28]，或者長期醫(yī)療護(hù)理、康復(fù)、養(yǎng)老等機(jī)構(gòu)[25-26]；(5)如果當(dāng)?shù)氐腃RE流行率較高或者暴發(fā)期間，所有待入院人員都可視為高風(fēng)險人群，需進(jìn)行CRE主動篩查[27]。目前，不建議根據(jù)職業(yè)對需要住院的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行篩查，而是需要明確是否符合前述5項(xiàng)條件以確定是否對其進(jìn)行主動篩查[25]。當(dāng)預(yù)判為高?；颊咔胰朐篊RE篩查陽性，需要單間隔離并對患者及環(huán)境采取接觸隔離預(yù)防措施，直到培養(yǎng)結(jié)果為陰性且無其他需要采取接觸隔離的條件才可終止[24-25]。

1.3.2 患者主動篩查CRE的方式 對高危群體主動篩查的方式包括糞便培養(yǎng)、直腸拭子或肛周拭子培養(yǎng)[24-27]，還可選擇可能定植的活動性感染部位采樣，如氣管插管的呼吸道引流物或痰[25]，也可對皮膚傷口分泌物[25，27]或尿(如果有導(dǎo)尿管)進(jìn)行采樣并培養(yǎng)[27]。主動篩查方式按準(zhǔn)確度降序排列是糞便、直腸拭子、肛周拭子培養(yǎng)，特殊情況下如中性粒細(xì)胞減少癥患者，為避免機(jī)會感染，推薦采用肛周拭子[24]；盡管直腸拭子需要考慮尊重患者的隱私[24]，但較糞便更易獲得，且敏感性良好，因此推薦直腸拭子培養(yǎng)作為首選篩查方式[25]；≥2個采樣部位或可提高CRE檢出率[24,29]。使用檢測艱難梭菌的糞便標(biāo)本主動篩查CRE是一種低成本策略，或可進(jìn)行更多的研究進(jìn)行驗(yàn)證[30]。

1.3.3 患者主動篩查CRE的時機(jī) 由于社區(qū)CRE感染/定植并不罕見[31]，預(yù)評估為高風(fēng)險者應(yīng)在入院或者風(fēng)險暴露后盡快進(jìn)行篩查[24]，也可采取入院初次篩查加1次/周[27]或者1～2次/周[24]的定期篩查方式，或者入院24 h內(nèi)和入院7 d后進(jìn)行篩查[32]，還可以在入院時、入院后48 h及每周1次進(jìn)行篩查[33]，血液腫瘤患者可以采取入院時加每周1次并持續(xù)監(jiān)測4周的篩查方式[29]，增加篩查頻率可明顯提高CRE篩查陽性率[14]，但無疑會增加醫(yī)療成本。在某醫(yī)療機(jī)構(gòu)或其所在地區(qū)其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床標(biāo)本培養(yǎng)出CRE時，應(yīng)考慮進(jìn)行積極監(jiān)測，如定期進(jìn)行患病率調(diào)查，按每3例住院患者1～2周抽樣1次的方式，調(diào)查包括老年病科、ICU和急診科在內(nèi)的住院患者[10]。

1.4 環(huán)境主動篩查CRE的策略

1.4.1 環(huán)境主動篩查CRE的范圍 CRE主動篩查的環(huán)境范圍[29]應(yīng)包括：CRE定植或感染患者所居住環(huán)境，以及參與醫(yī)療工作的醫(yī)護(hù)人員所接觸的周圍環(huán)境，或CRE高流行區(qū)域(近期住院患者中CRE檢出率>20%)的周圍環(huán)境。醫(yī)務(wù)工作者手及其經(jīng)常接觸的醫(yī)療設(shè)備或物品，甚至患者居住病室衛(wèi)生間內(nèi)的相關(guān)物品[24]。ICU作為CRE定植的高危區(qū)域，其病房洗手池的水龍頭、水槽內(nèi)外表面、溢流管、排水管和排水管下方3～5 cm處的排水孔均是CRE定植區(qū)域，可作為篩查的重要部位[20]；CRE定植/感染患者居住病床的床欄桿、床頭柜、床單、輸液管、便盆、小便器，以及電腦鼠標(biāo)、鍵盤等醫(yī)務(wù)人員高頻使用物品也都是需要篩查的重點(diǎn)位置。

1.4.2 環(huán)境主動篩查CRE的方式 環(huán)境篩查區(qū)域內(nèi)的重點(diǎn)目標(biāo)物品，包括床欄、床旁桌、床單、水槽等表面采樣方法為：(1)采用浸有無菌生理鹽水的滅菌棉拭子涂抹采樣，或倒置培養(yǎng)基接觸采樣[18]；(2)采用胰蛋白酶大豆肉湯(TSB)潤濕的無菌人造絲棉簽采樣[20]，并完成肉湯濃縮試驗(yàn)等[20,28]程序，對培養(yǎng)菌株進(jìn)行CRE初篩和鑒定[20,33]。研究[27]顯示，無論來源于患者或者環(huán)境的CRE篩查標(biāo)本，基于培養(yǎng)的檢測方法敏感度低，操作繁瑣且耗時長(全程需要4 d)，但試劑成本較低；瓊脂顯色技術(shù)由于省略了肉湯濃縮的步驟，僅需要24～48 h即可出結(jié)果；分子分析技術(shù)不需要培養(yǎng)，可快速、高敏感度的獲得結(jié)果，但價格昂貴。因此，需綜合地區(qū)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)CRE的流行特點(diǎn)，以及醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展水平選擇較恰當(dāng)?shù)臋z測方法。

1.4.3 環(huán)境CRE主動篩查的時機(jī) 對于高風(fēng)險科室，如ICU、移植病房、燒傷病房、血液病房等，一旦出現(xiàn)CRE感染暴發(fā)(短時間內(nèi)檢出3例及3例以上感染病例)，需緊急對病房環(huán)境進(jìn)行CRE主動篩查。針對重點(diǎn)患者，如重度免疫抑制患者、重癥患者和接受重大手術(shù)患者，一旦發(fā)生CRE感染將帶來致命危險，對這些患者居住環(huán)境應(yīng)進(jìn)行CRE主動篩查，1次/2周。評估患者周圍環(huán)境污染狀況，制定CRE隔離消毒具體方案，將有助于減少CRE感染的發(fā)生。環(huán)境主動篩查CRE的時機(jī)選擇仍需進(jìn)一步研究分析。

2 CRE防控策略

針對CRE篩查結(jié)果陽性的患者或環(huán)境，可基于兩個方面和三個環(huán)節(jié)執(zhí)行的防控策略[34]：兩個方面是指通過合理使用和管理抗菌藥物，減少和延緩耐藥菌的產(chǎn)生，通過加強(qiáng)醫(yī)院感染管理阻止耐藥菌的傳播。三個環(huán)節(jié)是基于感染鏈的不同環(huán)節(jié)采取相應(yīng)措施，主要針對外源性感染而言，即隔離、治療感染者和定植者，消除或限制感染來源；切斷傳播途徑，阻斷感染在人與人之間傳播；保護(hù)CRE易感染者。

2.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)CRE防控策略 針對CRE陽性患者及環(huán)境執(zhí)行多模式預(yù)防與控制(infection prevention and control，IPC)策略[24]，至少包括手衛(wèi)生、監(jiān)測、隔離、環(huán)境清潔消毒，還包括IPC的重要組成部分[24-25,27-28]：優(yōu)質(zhì)的微生物實(shí)驗(yàn)室(應(yīng)在4～6 h通知臨床醫(yī)生和感染防控人員)、教育培訓(xùn)以及監(jiān)測、監(jiān)督、反饋，最低限度的應(yīng)用侵襲性器械和規(guī)范的抗菌藥物管理等。盡管WHO認(rèn)為多模式的IPC策略現(xiàn)有證據(jù)有限，但仍然強(qiáng)烈推薦其作為最有效、最核心的防控措施，為所有類型醫(yī)療機(jī)構(gòu)都應(yīng)該執(zhí)行的策略。

2.1.1 確保手衛(wèi)生設(shè)施充裕合理，監(jiān)測手衛(wèi)生依從性并反饋，促進(jìn)手衛(wèi)生合規(guī)性 醫(yī)護(hù)人員的手是多重耐藥菌(MDRO)接觸傳播最重要的途徑，手衛(wèi)生的重要性已獲得醫(yī)務(wù)工作者及醫(yī)院感染管理部門的公認(rèn)。WHO專家認(rèn)為良好的手衛(wèi)生是所有IPC策略的基礎(chǔ)。大量研究[14,16,24-26]證實(shí)，加強(qiáng)手衛(wèi)生可以減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)感染(HAI)的發(fā)生，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的傳播。盡管如此，手衛(wèi)生依從性在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中仍不盡人意，提高醫(yī)務(wù)工作者的手衛(wèi)生依從性是CRE防控策略中關(guān)鍵的因素。

2.1.2 接觸隔離[24-27,35-37]在標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的基礎(chǔ)上實(shí)行接觸隔離，具體措施包括正確應(yīng)用手套、隔離衣等防護(hù)用品，專人專用或者使用一次性醫(yī)療器械，加強(qiáng)病房環(huán)境的清潔與消毒，減少患者的轉(zhuǎn)運(yùn)。條件允許時盡可能單間隔離(帶獨(dú)立的衛(wèi)生間)，否則集中隔離[14,24-25]，條件允許時配置專門的醫(yī)生和護(hù)士可達(dá)到更好的隔離效果[24-26]，隔離病室有醒目的藍(lán)色接觸隔離標(biāo)識[14,37]，以及開具接觸隔離醫(yī)囑[14,16]。而患者隔離措施將始終適用于CRE感染的暴發(fā)干預(yù)[24]。解除隔離的條件[29]：對于CRE定植者，原則上應(yīng)隔離到至少連續(xù)2次(間隔1周)主動篩查為陰性；對CRE感染者，原則上應(yīng)隔離至感染癥狀好轉(zhuǎn)或治愈，且標(biāo)本培養(yǎng)連續(xù)2次(間隔1周)CRE陰性。

2.1.3 加強(qiáng)環(huán)境清潔與消毒[16,24-25,35]包括所有與患者接觸或直接身體接觸的無生命表面，清潔單元、清潔表面和高頻接觸表面[35,38]，如床欄桿、床頭柜、床單、輸液管、便盆、小便器、顯示器、鍵盤和按鈕、門把手、水龍頭；衛(wèi)生間及相關(guān)物品也可能受到污染[24-25,35]。為保證環(huán)境的清潔，應(yīng)禁止將洗手池用于洗手以外的活動，如患者會陰護(hù)理或患者洗澡、處理體液或藥物殘留物，以及潔具的清洗，并保證定期消毒洗手池[20]?；颊咿D(zhuǎn)出后及時終末消毒[14]。

2.1.4 患者監(jiān)測 患者監(jiān)測的內(nèi)容主要包括根據(jù)臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等識別潛在的CRE菌株，實(shí)驗(yàn)室對腸桿菌分離株常規(guī)進(jìn)行碳青霉烯類耐藥性檢測[24]；對MDRO感染者和高?；颊哌M(jìn)行主動篩查[35]。

2.1.5 環(huán)境監(jiān)測 與CRE患者監(jiān)測作為強(qiáng)烈推薦不同，環(huán)境監(jiān)測被推薦為有條件的環(huán)境監(jiān)測培養(yǎng)，其作為IPC多模式的有效性因流行病學(xué)背景而異，更多的時候是為實(shí)現(xiàn)環(huán)境的最佳清潔提供信息[24]。

2.1.6 反饋與處理 定期對多模式IPC策略執(zhí)行情況進(jìn)行監(jiān)測、統(tǒng)計(jì)分析，并將結(jié)果反饋給醫(yī)護(hù)人員和決策者[16,24,35]。

2.1.7 洗必泰擦浴 每天以2%洗必泰洗浴或者2%洗必泰濕巾擦浴高危人群，洗必泰通常不用于下頜線以上或開放性傷口[27]。

2.1.8 使用抗菌藥物 正確、合理地實(shí)施個體化抗菌藥物給藥方案，以減少和延緩耐藥菌的產(chǎn)生[16,25,34-35]。

2.1.9 管理患者的糞便和醫(yī)療廢物[24]患者的糞便如直接進(jìn)入專用的衛(wèi)生間，可直接排入醫(yī)院的化糞池，如使用便盆或者小便器，則需要對其清潔消毒(如使用含有效氯1 000 mg/L消毒劑浸泡)；醫(yī)療廢物應(yīng)使用雙層醫(yī)療廢物包裝袋盛裝[39]，隔離病房的生活垃圾也視作醫(yī)療廢物處理[37]。

2.1.10 醫(yī)護(hù)人員的配置與教育 配備足夠的醫(yī)護(hù)人員[21]，并對所有與患者接觸的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行CRE防控專門教育[16,24-27,35]。

2.1.11 轉(zhuǎn)運(yùn)與交接 除醫(yī)療機(jī)構(gòu)間轉(zhuǎn)移CRE定植或感染的患者時必須將患者的CRE狀態(tài)通知接收機(jī)構(gòu)[27,40]外，還要保證患者與病房醫(yī)生、微生物實(shí)驗(yàn)室工作人員與病房醫(yī)生、患者轉(zhuǎn)科時交接醫(yī)生之間CRE陽性情況的及時溝通與交接[25]。

2.1.12 去定植 CRE定植患者一旦感染CRE將帶來致命危險，可酌情考慮口服慶大霉素[14]或者慶大霉素+多粘菌素[29]去定植。

2.2 社區(qū)CRE防控策略 人類在醫(yī)療、動物飼養(yǎng)、農(nóng)業(yè)種植活動中大量應(yīng)用抗菌藥物。已有研究[31]證明對社區(qū)居民CRE監(jiān)測的必要性，但是關(guān)注度還有待提高。CRE菌株在世界范圍內(nèi)的社區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)都可傳播。從環(huán)境、食品和動物來源中越來越多地檢測到耐碳青霉烯類或產(chǎn)碳青霉烯酶的細(xì)菌，包括豬、家禽、牛、海鮮、狗、貓、馬、寵物鳥、燕子、野豬、野生鸛、海鷗和黑鳶[21]，醫(yī)療機(jī)構(gòu)廢水對水體環(huán)境的污染，較多CRE感染病例報道與其在國外無醫(yī)療護(hù)理活動的國際旅行相關(guān)[41-42]。提示CRE防控行動不應(yīng)僅僅在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部或醫(yī)務(wù)工作者參與，應(yīng)該有世界各個國家的醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境保護(hù)、食品安全、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、動物飼養(yǎng)、社區(qū)服務(wù)等方面的部門管理人員和專家給予更多的關(guān)注，對未知的領(lǐng)域進(jìn)行更深入、更廣泛研究，針對傳播鏈條進(jìn)行防控干預(yù)。中國針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)以外的養(yǎng)老、康復(fù)、護(hù)理機(jī)構(gòu)內(nèi)CRE防控的關(guān)注度還有待提高。

3 小結(jié)與展望

CRE的危害已得到世界廣泛關(guān)注，針對其傳播的預(yù)防與控制措施的研究也越來越多，指導(dǎo)方案也越來越具體，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)CRE主動篩查的研究雖然很多，但尚未檢索到國家或地區(qū)的組織給出在醫(yī)療機(jī)構(gòu)或者社區(qū)CRE主動篩查的操作細(xì)則，可能原因是因?yàn)镃RE感染通常是醫(yī)院獲得性感染，但也有極少數(shù)病例發(fā)生于社區(qū)。但是國內(nèi)甚至還罕有養(yǎng)老、康復(fù)機(jī)構(gòu)CRE監(jiān)測的研究報道或者技術(shù)要求，而社區(qū)及養(yǎng)老、康復(fù)機(jī)構(gòu)在CRE傳播鏈條上的作用卻是不容忽視的，這些都是當(dāng)前CRE防控緊迫的問題，需要進(jìn)行更多的研究進(jìn)行探索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。