黨小利,周超寧,宋文珺,王文杰,李軍強(qiáng),韓紅梅,王天成(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)4科,蘭州 730000;蘭州大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科;通訊作者,E-mail:wangtch@lzu.edu.cn)

智力發(fā)育障礙伴畸形面容和行為異常(intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities, IDDFBA)是一種以常染色體顯性方式遺傳的疾病[1]。該綜合征是一種由FBXO11引起的新型智力障礙綜合征,首次描述于2018年[2,3]。患者通常于1歲內(nèi)發(fā)病。主要臨床特征為小頭或斜頭畸形,面部畸形,低位耳,下瞼瞼裂,遠(yuǎn)視,眼睛深陷,小嘴,下唇外翻,小手,扁平足,精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲,行走延遲,語言發(fā)育延遲,智力低下,社交互動(dòng)性差,自閉癥特征,多動(dòng)癥,注意力短暫等[1]。部分患者身材矮小,有癲癇發(fā)作[2,4]。目前國內(nèi)尚無對該病基因診斷的報(bào)道。在本研究中我們對1對姐妹的臨床特征進(jìn)行報(bào)道,并進(jìn)行全外顯子檢測,對FBXO11基因進(jìn)行一代驗(yàn)證,利用生物軟件對FBXO11的致病性進(jìn)行分析,進(jìn)行該病的遺傳咨詢。

1 病例報(bào)告

1.1 病史

姐姐,女,13歲,主因“發(fā)現(xiàn)患兒智力發(fā)育落后于同齡兒11年,間斷抽搐5年余”入院。患者精神發(fā)育嚴(yán)重落后于同齡兒,目前僅能說出吃飯、上廁所等簡單詞語。計(jì)算、推理注意力不集中,多動(dòng)。5年前患者突發(fā)四肢抽搐,雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、持續(xù)1～2 min抽搐停止,因患者無法描述,未發(fā)現(xiàn)感知覺先兆,發(fā)作約每月一次,自行服藥奧卡西平逐漸加至600 mg/次,2次/d(30 mg/kg),控制不佳,就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院加藥丙戊酸鈉800 mg/次,2次/d(40 mg/kg)控制不佳,仍有發(fā)作,來我院就診。身高131 cm(<2SD,證明患者矮小),體質(zhì)量40 kg,鼻梁塌陷。血、尿、糞常規(guī)、生化全項(xiàng)、傳染病未見明顯異常。長程視頻腦電圖示:背景稍慢,枕區(qū)優(yōu)勢不明顯。清醒及睡眠時(shí)兩側(cè)額、前中央顳、頂可見多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在發(fā)放或連續(xù)發(fā)放,兩側(cè)多非同步發(fā)放(見圖1)。足月順產(chǎn),無新生兒缺血缺氧病史。

妹妹,女,11歲,主因“發(fā)現(xiàn)患兒智力發(fā)育落后于同齡兒9年,間斷抽搐8年余”入院?；颊呔癜l(fā)育嚴(yán)重落后于同齡兒,目前僅能說出吃飯、上廁所等簡單詞語,8年前開始抽搐,表現(xiàn)為意識(shí)喪失、雙眼上翻、牙關(guān)緊閉、四肢抽搐,每次抽搐持續(xù)時(shí)間1～5 min不等,約每年發(fā)作10余次,2歲起開始奧卡西平正規(guī)治療,逐漸加量至奧卡西平800 mg/次,2次/d(43 mg/kg),控制可。身高125 cm(<2SD),體質(zhì)量28 kg,眼裂向上傾斜,鼻梁塌陷,雙腳趾略短。長程視頻腦電圖示:背景稍慢,枕區(qū)優(yōu)勢不明顯。清醒及睡眠時(shí)兩側(cè)額、前中央顳、頂可見多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在發(fā)放或連續(xù)發(fā)放,兩側(cè)多同步發(fā)放(見圖2)。足月順產(chǎn),無新生兒缺血缺氧病史。

父母雙方非近親結(jié)婚,適齡生女。

臨床擬診:①極重度精神發(fā)育遲滯(IQ<25,無法配合完成);②癥狀性癲癇,局灶性發(fā)作。

基因分析:本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。經(jīng)患兒父母同意,抽取患兒抗凝血4 ml,父母抗凝血各2 ml,由安吉康爾檢驗(yàn)所進(jìn)行家系全外顯子組測序,并于所有有意義的變異部分采用一代基因測序驗(yàn)證結(jié)果(Sanger測序),應(yīng)用多重連接探針擴(kuò)增(MLPA)技術(shù)檢測FBXO11基因缺失重復(fù)。

1.2 結(jié)果

基因芯片未發(fā)現(xiàn)染色體異常。新一代測序結(jié)果顯示:姐妹二人均檢測到2號(hào)染色體FBXO11基因(NM-02513)存在一個(gè)雜合子變異:c.1975+3 T>A,為剪切突變(見圖3)。父親、母親均為野生型。到目前為止,該變異在參考人群基因頻率數(shù)據(jù)庫(gnomAD-EAS)中最小等位基因頻率未見記錄,未見ClinVar和HGMD數(shù)據(jù)庫報(bào)道。多種統(tǒng)計(jì)方法(dbscSNV-ADA-SCORE:1;dbscSNV-RF-SCORE:0.904;dpsi-zscore:-2.996)預(yù)測該變異會(huì)對基因或基因產(chǎn)物造成有害的影響。

紅色箭頭標(biāo)注異常腦電圖:兩側(cè)額、前中央顳、頂可見多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在發(fā)放或連續(xù)發(fā)放圖1 姐姐腦電圖

紅色箭頭標(biāo)注異常腦電圖:兩側(cè)額、前中央顳、頂可見多量中-高波幅棘慢、多棘慢、高尖波散在發(fā)放或連續(xù)發(fā)放,兩側(cè)同步發(fā)放圖2 妹妹腦電圖

經(jīng)Sanger驗(yàn)證分析,受檢者之父未見突變,受檢者之母未見突變,為新發(fā)突變,考慮到姐妹二人均為雜合突變,且具有相同癥狀,推測父母二人之一為低比例嵌合可能性較大。根據(jù)ACMG指南,該變異為可能致病變異(PS2+PM2+PP1+PP3)。

姐妹二人均檢測到2號(hào)染色體FBXO11基因(NM-02513)存在一個(gè)雜合子變異:c.1975+3 T>A,為剪切突變;父親、母親均為野生型圖3 FBXO11基因Sanger測序圖

2 討論

FBXO11位于2號(hào)染色體,目前發(fā)現(xiàn)有2個(gè)轉(zhuǎn)錄本,分別為23和22個(gè)外顯子,經(jīng)典轉(zhuǎn)錄本(NM-001190274.1)蛋白產(chǎn)物由927個(gè)氨基酸組成,另一個(gè)轉(zhuǎn)錄本不包含NM-001190274.1的第一個(gè)外顯子,由843個(gè)氨基酸組成。此基因編碼F-box蛋白11,是泛素蛋白連接酶復(fù)合物的組成部分,起精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的作用。同時(shí),在p53類泛素化修飾調(diào)節(jié)的過程中作為受體蛋白,抑制p53的功能。FBXO11編碼SCF(SKP1cullin-F-box)復(fù)合物的底物識(shí)別成分,該成分負(fù)責(zé)泛素化和底物的降解,并在維持基因組穩(wěn)定性中起作用[5]。另外,據(jù)報(bào)道FBXO11參與調(diào)控選擇性剪接[6]。FBXO11的下調(diào)以前與白癜風(fēng)有關(guān)[7],并且在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了體細(xì)胞變異[8]。直到最近,自閉癥譜系障礙(ASD)人群中發(fā)現(xiàn)了移碼和錯(cuò)義變體[9],之后逐漸發(fā)現(xiàn)與IDDFBA有關(guān)[2,3]。

目前有不少于3篇FBXO11基因無功能變異導(dǎo)致早發(fā)嬰兒型癲癇性腦病文獻(xiàn)報(bào)道[2-4]。DECIPHER數(shù)據(jù)庫有7個(gè)相關(guān)新發(fā)的缺失報(bào)道(Patient ID分別為411567,262878,272877,271748,291734,271844和257288),他們的臨床表型包括發(fā)育遲緩、智力障礙、特殊面容、行為異常、身材矮小和指彎曲等,與智力發(fā)育障礙伴特殊面容和行為異常部分相符。ClinVar數(shù)據(jù)庫有2個(gè)智力發(fā)育障礙伴特殊面容和行為異常的FBOX11基因的致病性無義突變報(bào)道,2個(gè)致病性移碼突變報(bào)道。

根據(jù)之前的報(bào)告,FBOX11基因突變導(dǎo)致的所有個(gè)體的發(fā)育遲緩和智力障礙范圍從臨界到嚴(yán)重智力障礙[2,4]。大多數(shù)人表現(xiàn)出由自閉癥譜系障礙(ASD)、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、攻擊性和焦慮所構(gòu)成的行為問題[2-4]。本文中2例患者均有嚴(yán)重智力障礙。據(jù)報(bào)道,約有一半的患者有關(guān)節(jié)松弛[2,3]。大約一半的有視力異常,其中大多數(shù)是斜視[2-4]。大約四分之一的人患有癲癇/癲癇病[1-3]。本文2例患者均有癲癇,且發(fā)作類型相似,腦電圖表現(xiàn)相同,但目前姐姐控制不佳,可能為妹妹起病年齡較小,自小體質(zhì)量較輕,服用奧卡西平足量,而姐姐起病年齡較大,家屬自行按照妹妹服藥奧卡西平的總量用藥,導(dǎo)致奧卡西平藥物濃度不足,而聯(lián)合使用丙戊酸鈉,丙戊酸可使奧卡西平活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度減少,導(dǎo)致姐姐體內(nèi)奧卡西平藥物濃度不足,控制不佳?；蔚拿嫒萁?jīng)常被報(bào)道,并且一些重疊的面部特征被報(bào)告,包括高額頭,長瞼裂,大耳朵和薄上唇[4]。但是,總體上沒有一致的、獨(dú)特的面部表現(xiàn)[1-4],本文2例患者均有塌鼻的表現(xiàn),目前尚未見報(bào)道。已經(jīng)報(bào)道了其他特征,甚至是沖突的表型,例如身材矮小/矮胖,上/下傾斜的瞼裂和小頭畸形/大頭畸形[1-4]。本文2例患者均有身材矮小,但小頭畸形不明顯。

總之,我們首次提出了國內(nèi)IDDFBA的一對姐妹的病例報(bào)道,患有FBXO11基因c.1975+3 T>A。這個(gè)發(fā)現(xiàn)有望增加對FBXO11基因引起IDDFBA表型的了解,以及促進(jìn)遺傳咨詢。