尹大偉，王龍瑞，劉玉婷*，李金澤，劉 英

(1.陜西科技大學(xué)前沿科學(xué)與技術(shù)轉(zhuǎn)移研究院，陜西 西安 710021；2.陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710021)

1,3,4-噁二唑是一類含N、O的五元芳雜環(huán)化合物。由于雜原子的存在，這類化合物及其衍生物具有非常特殊的應(yīng)用活性，因而備受人們關(guān)注。在醫(yī)藥領(lǐng)域，1,3,4-噁二唑及其衍生物具有優(yōu)良的生物活性，如抗癌[1-3]、殺菌[4-5]、抑菌活性[6]等。農(nóng)藥方面，可作為殺蟲劑[7-9]和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑[10]。除此之外，1,3,4-噁二唑具有電子傳輸性質(zhì)，可用作電致發(fā)光材料、有機(jī)發(fā)光二極管材料等[11-13]。

2-氨基-5-芳基-1，3，4-噁二唑是1,3,4-噁二唑的重要衍生物之一，其結(jié)構(gòu)中有活性氨基，可以進(jìn)在氨基氮上進(jìn)行烷基化、?；确磻?yīng)，從而衍生出很多結(jié)構(gòu)，是重要的有機(jī)化工中間體和原料。2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的合成一般采用芳醛為原料，先和氨基脲發(fā)生縮合反應(yīng)得到芳醛縮氨脲，然后，在乙酸中以乙酸鈉和溴將芳醛縮氨脲自身環(huán)合得到[15]。但是該法最大的缺點(diǎn)是需要低溫下緩慢滴加溴，溫度要求嚴(yán)苛，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)。由于溴易揮發(fā)，高溫不僅會(huì)造成溴的揮發(fā)，而且會(huì)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物。同時(shí)，溴具有毒性，會(huì)對(duì)人身造成傷害，在實(shí)驗(yàn)室中不便操作。有鑒于基，本課題組首先以(取代)苯甲醛與鹽酸氨基脲為原料合成(取代)苯甲醛縮氨脲，然后將其在1,4-二氧六環(huán)中加碘及無(wú)水K2CO3催化環(huán)合得到一系列2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑，并優(yōu)化反應(yīng)條件，為噁二唑衍生物的合成提供高效、安全的方法。合成路線見圖1。

圖1 2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的合成路線

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑及儀器

芳醛縮氨脲參照文獻(xiàn)[14]方法合成。所有試劑均為市售分析純。

VECTOR-22傅里葉紅外光譜儀,德國(guó)BRUKER公司；ADVANCE Ⅲ 400 MHz核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))德國(guó)BRUKER公司；X-4型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正)，北京泰克儀器有限公司。

1.2 2-氨基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的合成

在干燥的三口燒瓶中依次加入0.1 mmol芳醛縮氨脲、15 mL 1,4-二氧六環(huán)、0.15 mmol K2CO3，攪拌均勻后，加入0.06 mmol I2，升溫，在80 ℃反應(yīng)一定時(shí)間(TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，展開劑為V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中滴加10 mL 5% Na2S2O3，并用10 mL CH2Cl2/MeOH[V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=10∶1)]萃取3次，合并萃取液，干燥，蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物。無(wú)水乙醇重結(jié)晶得純品2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)機(jī)理

經(jīng)芳醛縮氨脲合成2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑，屬于分子內(nèi)的親核加成-消除反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)采用在1,4-二氧六環(huán)溶劑中，加入K2CO3和I2，使體系處于堿性條件進(jìn)行環(huán)合，最終得到目標(biāo)化合物?？赡艿臋C(jī)理見圖2。

圖2 2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑合成機(jī)理

在溶液狀態(tài)下，芳醛縮氨脲互變?yōu)榛衔?1)；而化合物(1)有一定的酸性，因此會(huì)和K2CO3反應(yīng)而得到化合物(2)；化合物(2)發(fā)生分子內(nèi)親核加成反應(yīng)成環(huán)(3)；化合物(3)與I2結(jié)合，再脫去HI，得到化合物(4)；化合物(4)經(jīng)互變最終得到2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑。

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑(b1)的合成為模板，討論反應(yīng)溫度、苯甲醛縮氨脲與無(wú)水碳酸鉀的摩爾比、溶劑種類、堿的種類及加碘量對(duì)產(chǎn)率的影響。

2.2.1 反應(yīng)溫度

在n(苯甲醛縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)∶n(碘)=1.0∶1.5∶0.6的條件下，改變反應(yīng)溫度，考察反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響。結(jié)果見圖3。

由圖3可以看出，隨著反應(yīng)溫度的升高，2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的產(chǎn)率升高，80 ℃時(shí)產(chǎn)率最高。因?yàn)闇囟冗^高，反應(yīng)的副產(chǎn)物增多，會(huì)有氧化和碳化現(xiàn)象。因此80 ℃為適宜反應(yīng)溫度。

圖3 反應(yīng)溫度對(duì)b1收率的影響

2.2.2 無(wú)水碳酸鉀用量

在n(苯甲醛縮氨脲)∶n(碘)=1.0∶0.6，在反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí)，考察n(苯甲醛縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)對(duì)收率的影響，結(jié)果見圖4。

由圖4可見，2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的收率會(huì)隨著無(wú)水碳酸鉀用量的增加而增加。這是因?yàn)殡S著無(wú)水碳酸鉀用量增大，反應(yīng)生成的水及時(shí)被吸收，有利于反應(yīng)向右進(jìn)行。苯甲醛縮氨脲與無(wú)水碳酸鉀摩爾比在1∶1.5后，產(chǎn)率變化不大。故適宜n(苯甲醛縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)為=1∶1.5。

圖4 n(苯甲醛縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)對(duì)收率的影響

2.2.3 碘用量

在n(苯甲醛縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)=1∶1.5，反應(yīng)溫度80 ℃條件下，考察n(苯甲醛縮氨脲)∶n(碘)對(duì)收率的影響，其結(jié)果見圖5。

圖5 n(苯甲醛縮氨脲)∶n(碘)對(duì)收率的影響

由圖5可見，收率隨著碘用量的增加而增加，增加到一定比例后收率反而呈下降趨勢(shì)。從本反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理可以看出，作為催化劑的碘，先在反應(yīng)成環(huán)過程中與中間體(3)中的氮負(fù)離子結(jié)合，然后再脫除HI而形成目標(biāo)產(chǎn)物。但隨著碘量的增加，其會(huì)與中間體(3)中的氫形成副產(chǎn)物。因此，適宜n(苯甲醛縮氨脲)∶n(碘)為1∶0.6。

2.2.4 溶 劑

在n(縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)∶n(碘)=1∶1.5∶0.6，反應(yīng)溫度80 ℃條件下，考察了乙酸、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、無(wú)水乙醇、甲醇對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖6。

從圖6可以看出，以環(huán)狀結(jié)構(gòu)的溶劑1，4-二氧六環(huán)、THF為溶劑時(shí)產(chǎn)率較高，而以乙酸和醇為溶劑時(shí)產(chǎn)率較低。本文的反應(yīng)屬于環(huán)合反應(yīng)，因此具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的溶劑更有利于反應(yīng)的進(jìn)行，因此選擇1，4-二氧六環(huán)為反應(yīng)的溶劑。

圖6 溶劑種類對(duì)收率的影響

2.2.5 堿的種類

在n(縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)∶n(碘)=1∶1.5∶0.6、1,4-二氧六環(huán)為溶劑、反應(yīng)溫度80 ℃ 條件下，考察了乙酸鈉、無(wú)水K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH對(duì)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見圖7。

圖7 堿對(duì)收率的影響

堿在本反應(yīng)中的作用是與具有一定酸性的中間體(1)反應(yīng)得到中間體(2)，其堿性不能太強(qiáng)。從圖7可以看出，堿為無(wú)水K2CO3、Na2CO3時(shí)，產(chǎn)率最高；而其他幾種堿因堿性強(qiáng)而使產(chǎn)量較低，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。無(wú)水K2CO3在反應(yīng)中除了起到堿的作用外，還有脫水作用，其效果比Na2CO3更強(qiáng)，因此選擇無(wú)水K2CO3為反應(yīng)的堿催化劑。

2.3 底物的拓展

為了驗(yàn)證上述最佳條件的合理性及適用性，利用合成2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑優(yōu)化條件分別合成了一系列2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑，其物理性質(zhì)、產(chǎn)率見表1。

由表1可以看出，實(shí)驗(yàn)所得出的優(yōu)化反應(yīng)條件適用性較好，所得其他2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的收率均高于2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑。從表1也見，當(dāng)苯環(huán)上有推電子基時(shí)(b2，b3)，產(chǎn)率較低；而當(dāng)苯環(huán)上有吸電子基時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率更高(b4，b5，b6，b7)，吸電子基的吸電子性越強(qiáng)，產(chǎn)率越高。這是因?yàn)槲娮踊拇嬖?，使苯環(huán)上其對(duì)位所連的亞胺基的碳正電性增強(qiáng)，有利于親核取代反應(yīng)的進(jìn)行，因此反應(yīng)產(chǎn)率較高。

表1 2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的物理性質(zhì)和產(chǎn)率

3 結(jié) 論

以芳醛縮氨脲在1,4-二氧六環(huán)中，以無(wú)水碳酸鉀和碘為試劑反應(yīng)生成2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑。優(yōu)化合成條件為：n(芳醛縮氨脲)∶n(無(wú)水碳酸鉀)∶n(碘)的=1.0∶1.5∶0.6，反應(yīng)溫度80 ℃，產(chǎn)率達(dá)到84%以上。本方法簡(jiǎn)便、安全、高效，為1,3,4-噁二唑衍生物的合成及其在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域應(yīng)用提供了一定參考。