石 陽，畢曉磊，邵一兵*

(1.大連醫(yī)科大學(xué)， 遼寧 大連 116044； 2.青島市市立醫(yī)院 心內(nèi)科， 山東 青島 266000)

目前，中國心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患病率及病死率仍處于上升階段，冠心病(coronary heart disease, CHD)已成為心血管疾病死亡的首位病因，給人民生活帶來了沉重負擔(dān)。冠心病的預(yù)防和治療離不開相關(guān)危險因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、高尿酸、吸煙和肥胖等)的控制，由于全球氣候的變化，環(huán)境溫度也倍受關(guān)注。已被證實，低溫環(huán)境下急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的發(fā)病率和病死率明顯提高，冬季 AMI 的發(fā)病率較非冬季節(jié)增加11%，病死率增加17%[1-2]。但關(guān)于寒冷導(dǎo)致 AMI 的發(fā)病機制，目前這方面的研究相對較少。

冬泳(winter swimming, WS)是一項在寒冷環(huán)境下的戶外運動方式， 這種特殊形式的耐力運動越來越受中老年人的歡迎，它常常代表著更好的身體素質(zhì)和更強的意志。冬泳被譽為具有增強免疫力、降低血脂、抗氧化等作用的運動。但愛好者常年在極端寒冷環(huán)境下運動，長期寒冷刺激對心血管系統(tǒng)的影響尚存爭議。一項長達 30 年的研究發(fā)現(xiàn)[3]，冬泳人群心血管疾病的發(fā)生率高于對照組，心血管疾病的長期風(fēng)險增加。也有研究者表示反復(fù)寒冷刺激能激發(fā)人體的各項適應(yīng)性變化，冬泳似乎在某些方面會給心血管系統(tǒng)健康帶來好處[4]。為闡明冬泳與 AMI 的關(guān)系，更好地指導(dǎo)冬泳人群科學(xué)鍛煉，減少心血管急性事件的發(fā)生，現(xiàn)對冬泳在AMI發(fā)病中的作用做以下綜述。

1 寒冷刺激導(dǎo)致心肌梗死的發(fā)病機制

寒冷刺激通過多種途徑導(dǎo)致 AMI 的發(fā)生，其機制可能與交感神經(jīng)激活、血液黏度改變、凝血激活、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及其他影響斑塊穩(wěn)定性的因素相關(guān)。

1.1 交感神經(jīng)激活

隨著體溫的下降，體內(nèi)交感神經(jīng)的沖動明顯增加。寒冷刺激激活人體溫度感受器，兒茶酚胺的大量釋放導(dǎo)致心率加快，左心室舒張末壓升高，心臟做功增強，心輸出量增多，導(dǎo)致血壓升高[5]。血壓升高是心血管事件最重要的危險因素之一，寒冷的壓力加重冷應(yīng)激可引起全身血管阻力增加，血壓升高，從而增加需氧量，潛在地改變心肌供氧和需求之間的平衡，從而降低缺血閾值，引起心臟缺血事件的發(fā)生。

1.2 凝血激活與血液黏滯度改變

血小板的活化在 AMI 的血栓形成中起著至關(guān)重要的作用[6]。寒冷刺激能通過上調(diào)血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)引起脾臟血小板活化，增加血小板數(shù)量，并且誘導(dǎo)血小板聚集[7]，加重高凝。另外，寒冷暴露下血漿中 CD62p、GPⅡb /Ⅲa 受體復(fù)合物和凝血酶-抗凝血酶III 復(fù)合物(thrombin AT-Ⅲ complex，TAT)的表達水平顯著升高[6,8]。前兩者是最具有特征性的血小板活化分子標志物，TAT 是激活血管內(nèi)凝血的標志物，其升高提示寒冷刺激對血小板活化及凝血系統(tǒng)的激活有顯著影響，凝血潛能升高，寒冷中缺血事件的風(fēng)險可能會增加。此外，寒冷刺激對血液成分的改變能一定程度影響血液黏度。一項對冬泳人群為期半年的研究發(fā)現(xiàn)[9]，受試者紅細胞、血紅蛋白、平均血紅蛋白量、平均血紅蛋白濃度、促紅細胞生成素均明顯升高。血小板的活化、凝血的激活以及血液黏度的升高可能部分解釋寒冷環(huán)境下 AMI 多發(fā)。

1.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機體遭受有害刺激使組織或細胞內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)和活性氮簇(reactive nitrogen species，RNS)產(chǎn)生過多和/或消除減少，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，過多的自由基直接或間接引起生物膜脂過氧化，細胞內(nèi)蛋白及酶變性，DNA 損害，最終導(dǎo)致細胞凋亡，使血管內(nèi)皮受損。寒冷刺激是增強 ROS 產(chǎn)生的重要因素之一[10]，能打破氧化-抗氧化的平衡，損傷血管內(nèi)皮，并使血管舒張劑一氧化氮(nitric oxide, NO)的產(chǎn)生下降。氧化與抗氧化平衡打破，ROS增加和NO減少能夠調(diào)控冠狀動脈的舒縮[11]，導(dǎo)致冠狀動脈舒張功能減低，誘發(fā)心肌缺血。

1.4 炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。AMI 是由于發(fā)炎的冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成引起的。炎性反應(yīng)是一種生理反應(yīng)，其誘發(fā)纖維化以促進組織損傷的愈合。但炎性反應(yīng)過度時，就有可能導(dǎo)致心血管的病理性重塑[12]。寒冷條件下，炎性因子IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)顯著增加[13]。炎性反應(yīng)的增強一定程度上增加了發(fā)生 AMI 的風(fēng)險。

1.5 斑塊穩(wěn)定性

寒冷環(huán)境下斑塊破裂的發(fā)生率升高[14]。斑塊的穩(wěn)定與否取決于纖維帽的厚度，而斑塊內(nèi)膠原含量決定了纖維帽的厚度。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)通過降解膠原纖維從而導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)拮抗 MMPs 活性，兩者協(xié)同控制膠原纖維的表達，MMPs/TIMPs通常決定細胞外基質(zhì)中蛋白降解和組織重塑的程度[11]。一項研究發(fā)現(xiàn)[15]，將 ApoE-/-小鼠置于 (4±1)℃ 的低溫環(huán)境中，其主動脈根部斑塊中膠原含量降低，MMPs 表達增高， TIMP1 表達降低。有研究進一步發(fā)現(xiàn)[16]，暴露于 4 ℃ 中的 ApoE-/-小鼠斑塊中纖維帽的厚度較暴露于 30 ℃ 的小鼠明顯減小，并且斑塊中壞死面積增大；隨著寒冷刺激的時間延長，斑塊面積顯著增加；除此之外，具有抗動脈粥樣硬化作用的脂聯(lián)素在低溫組是減少的。對于已有冠脈粥樣硬化斑塊基礎(chǔ)的人來說，避免寒冷刺激可能會減緩斑塊生長，減少斑塊不穩(wěn)定的風(fēng)險。

2 應(yīng)對寒冷的適應(yīng)性改變

以上闡述了寒冷環(huán)境導(dǎo)致 AMI 多發(fā)可能的原因。對于未適應(yīng)寒冷環(huán)境的人來說，寒冷刺激會在多方面打擊心血管系統(tǒng)，危險因素的增加可能促進冠心病的發(fā)展、誘發(fā) AMI 的發(fā)生。但對于冬泳愛好者這一特殊人群，反復(fù)的寒冷接觸可能會通過各種適應(yīng)性機制增加對冷的耐受性，這一系列的生理變化或?qū)π难芟到y(tǒng)產(chǎn)生保護作用。

2.1 體溫調(diào)節(jié)的適應(yīng)性改變

冬泳是一種全身浸泡于冷水中的運動，目前有 4 種適應(yīng)性機制來調(diào)節(jié)體溫：代謝性、絕緣性、低溫性和混合性適應(yīng)，其中主要為代謝性和絕緣性適應(yīng)。代謝性適應(yīng)主要是冷暴露后的產(chǎn)熱增強，包括戰(zhàn)栗和非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱；絕緣性適應(yīng)的特點是不改變代謝率，通過增強血管收縮降低皮膚溫度，減少散熱[4]。它們的目的都是通過減少熱損失和增加可變度的產(chǎn)熱來保溫。體溫調(diào)節(jié)的適應(yīng)性變化大大降低了寒冷刺激產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào) β-腎上腺素受體的活性，并減弱兒茶酚胺對冷水的反應(yīng)[17]。這意味著習(xí)慣冬泳的人心率、血壓會保持一個較低水平，這在一定程度上保護了心血管系統(tǒng)。另一方面，寒冷適應(yīng)后的人群顫抖強度降低，但全身產(chǎn)熱不受影響，這意味非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱的增加[18]。棕色脂肪組織(brown adipose tissue，BAT)在非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱中扮演了重要角色。在適應(yīng)寒冷的小鼠中BAT的活動量增加了45%，BAT總氧化代謝增加了 2.2 倍[19]。反復(fù)冷暴露不僅增加了代謝活性 BAT 的體積，而且還增加了其氧化能力，從而增加了其對冷誘導(dǎo)的生熱作用的作用。BAT的高代謝活性可能能夠通過降低殘余脂蛋白水平[20]，并且調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)含量，重塑 HDL-C，增加膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(reverse choles-terol transport，RCT)來最終排泄膽固醇[21]，從而起到保護心血管系統(tǒng)的作用。

2.2 抗氧化的適應(yīng)性改變

寒冷刺激可以引起機體的氧化應(yīng)激，而反復(fù)暴露于寒冷中會逐漸產(chǎn)生適應(yīng)性改變，以抵御活性氧的損害。在定期冷水游泳訓(xùn)練的人體內(nèi)，作為抗氧化系統(tǒng)重要組成部分的還原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)的水平以及紅細胞超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和過氧化氫酶(catalase, CAT)的活性顯著增高[22]。作者將其解釋為對反復(fù)氧化應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)，可能是增加對環(huán)境壓力耐受性的分子機制。這種適應(yīng)性改變同樣發(fā)生在小鼠中，長期暴露于冷水游泳的小鼠 GSH 濃度升高20.5%，SOD 的活性提高 13.4%[23]。較高的抗氧化酶水平增加了抗氧化系統(tǒng)的能力和效率，提高了對應(yīng)激因素的準備和防御反應(yīng)，使人們對低溫的反應(yīng)更加溫和，增加了抵抗力和耐受性，減弱了血管內(nèi)皮損傷，對心血管系統(tǒng)起到一定的積極作用。

2.3 胰島素代謝的適應(yīng)性改變

反復(fù)冷水游泳可能會促使胰島素參與適應(yīng)性代謝機制，對胰島素的代謝產(chǎn)生積極影響[24-25]。通過對 30 名冬泳者為期6 個月的調(diào)查[24]發(fā)現(xiàn)，與冬泳季節(jié)開始相比，他們的胰島素敏感性增加，胰島素抵抗減少。該改變存在性別、體型差異，在女性和瘦弱的受試者中更為明顯。冷水游泳可以有益地調(diào)節(jié)冷適應(yīng)游泳者的胰島素敏感性，這一點可能是心血管保護作用的另一個機制。

3 問題與展望

總之，寒冷刺激能通過交感神經(jīng)激活、血液黏度改變、凝血激活、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)以及其他影響斑塊穩(wěn)定性的因素促進冠心病的發(fā)生發(fā)展，甚至誘發(fā) AMI。但對于長期接受寒冷刺激的人來說，冬泳能產(chǎn)生一系列的生理性適應(yīng)來應(yīng)對寒冷的不利影響。其中β-腎上腺素受體活性的下調(diào)、膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的增加、抗氧化的適應(yīng)及胰島素敏感性的增加可能從多方面改善了冠心病的危險因素。在沿海城市，冬泳作為一項極端運動在中老年中頗為盛行，但目前研究其寒冷適應(yīng)生理意義的研究相當(dāng)有限，為了減少冬泳愛好者急性心血管事件的發(fā)生，仍需要大規(guī)模的、長期的前瞻性研究對其機制進一步探索。