劉薇薇 朝陽市第二醫(yī)院 （遼寧 朝陽 122000）

內(nèi)容提要：目的：探討5-氨基酮戊酸光動力治療中重度尖銳濕疣的臨床價值。方法：將84例中重度尖銳濕疣患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各42例，對照組給予常規(guī)藥物外敷治療，觀察組在對照組治療的基礎上給予5-氨基酮戊酸光動力治療。結(jié)果：與對照組比較，觀察組患者的總有效率明顯升高（100.0% VS 85.7%），具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者在治療期間的不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。觀察組患者中，36例是HPV6/11亞型感染、3例是HPV16/18亞型感染、3例是混合感染；對照組患者中，34例是HPV6/11亞型感染、4例是HPV16/18亞型感染、4例是混合感染。治療后與對照組比較，觀察組患者的HPV清除率明顯升高（85.71% VS 52.38%），P<0.05。結(jié)論：5-氨基酮戊酸光動力治療中重度尖銳濕疣能提高治療效果，且不會增加不良反應的發(fā)生，具有很好的應用價值。

尖銳濕疣（Condyloma acuminatum，CA）又稱生殖器疣（genital warts），是由人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染所引起的性傳播疾病[1]。多發(fā)生于20～50歲中年人群，臨床表現(xiàn)為乳頭狀、菜花狀或疣狀增生，好發(fā)于外生殖器及肛門周圍皮膚，疣體可呈白色或粉紅色，易破潰、出血，潛伏期為3周～8個月[2]。治療方法主要為藥物療法、物理治療，但是很難清除HPV的亞臨床感染和潛伏感染，且治療后容易復發(fā)。光動力療法（photodynamic therapy，PDT）當前在皮膚科使用較多，主要原理是發(fā)生光動力反應，當機體組織中的光敏性物質(zhì)被相應波長的光照射時會吸收大量的能量，導致物質(zhì)由原始的基態(tài)變成激發(fā)態(tài)，而處在激發(fā)態(tài)的光敏物質(zhì)極不穩(wěn)定，迅速經(jīng)過物理退激或者化學退激釋放能量而返回基態(tài)，在物理退激過程中會發(fā)出熒光現(xiàn)象，收集并分析熒光光譜可以診斷出疾??；而化學退激過程中會產(chǎn)生大量的活性氧，可與很多生物大分子發(fā)生反應，產(chǎn)生細胞毒性作用，導致細胞受損甚至死亡，以達到光動力治療目的。5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）是一種光敏劑，可被那些增長代謝旺盛的細胞吸收，然后在細胞內(nèi)通過代謝分解變成另外一種強光敏劑物質(zhì)—原卟啉Ⅸ。5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）利用光、光敏劑和氧的相互作用直接殺傷增殖旺盛的細胞，損傷病變組織，并且也可參與特異性或非特異性免疫反應[3]。本文具體探討了5-氨基酮戊酸光動力治療中重度尖銳濕疣的臨床價值。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

將2019年4月～2020年3月本院診治的中重度尖銳濕疣患者84例作為研究對象，納入標準：符合中重度尖銳濕疣的診斷標準，單個疣體直徑1.0～3.0cm；首次就診，未服用任何藥物；年齡20～70歲；醫(yī)院倫理委員會批準了此次研究；患者簽署了知情同意書，且沒有相關(guān)的禁忌癥；HPV分型檢測試驗結(jié)果為陽性。排除標準：哺乳期婦女及孕婦；免疫功能缺陷者；有嚴重肝、腎及心臟疾病患者；臨床資料缺乏者。其中男49例，女35例；平均年齡（35.3±2.5）歲；平均體重指數(shù)（22.4±1.4）kg/m2；平均病程（4.1±0.1）年；平均疣體直徑（1.7±0.3）cm；平均疣體數(shù)（1.4±0.2）個。通過隨機分組的方式，把患者分為兩組：對照組（n=42）與觀察組（n=42），兩組患者臨床資料比較無明顯差異（P>0.05）。

1.2 方法

對照組：實施常規(guī)藥物外敷治療，于晚上睡前外涂5%咪喹莫特乳膏（湖北科益藥業(yè)有限公司），用藥范圍為疣體及周圍5mm，3次/周，療程為8周。

觀察組：在對照組治療的基礎上給予5-氨基酮戊酸光動力治療。將0.5mL溶劑配制成濃度20%的5-氨基酮戊酸光敏劑（上海復旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：080901），涂在疣體脫落區(qū)及周圍5mm以內(nèi)的皮膚及黏膜上，封包3h后采用光動力激光治療儀（武漢亞格光電技術(shù)有限公司生產(chǎn)）照射，波長635nm，輸出功率80～100 mw/cm2，1次/周，治療3～4次，觀察8周。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）療效判定。痊愈：HPV-DNA復查結(jié)果檢驗值陰性，疣體完全消失；顯效：HPV-DNA復查結(jié)果檢驗值陰性，皮損直徑總和縮小60%～99%；無效：無達到上述標準甚至惡化?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100.0%。（2）記錄兩組的不良反應情況，主要包括疼痛、紅斑、色素沉著、增生性瘢痕等。

1.4 統(tǒng)計學分析

本研究數(shù)據(jù)利用SPSS 19.0統(tǒng)計分析，具體表示方式分別用%和±s表示，分別進行χ2檢驗和t檢驗，P<0.05表示兩組差異顯著。

2.結(jié)果

2.1 總有效率對比

治療后與對照組比較，觀察組患者的總有效率明顯升高（100.0% VS 85.7%），P<0.05，見表1。

表1. 治療總有效率對比

2.2 不良反應情況對比

兩組治療期間的不良反應主要為色素沉著、增生性瘢痕、疼痛、紅斑等，結(jié)果顯示，無對比差異（P>0.05），見表2。

表2. 治療期間不良反應情況對比[n(%)]

2.3 HPV清除率對比

觀察組患者中，36例是HPV6/11亞型感染、3例是HPV16/18亞型感染、3例是混合感染；對照組患者中，34例是HPV6/11亞型感染、4例是HPV16/18亞型感染、4例是混合感染。治療后與對照組比較，觀察組患者的HPV清除率明顯升高（85.71% VS 52.38%），P<0.05，見表3。

表3. 兩組HPV清除率對比

3.討論

尖銳濕疣是由HPV感染所引起的肛門生殖器增生性疾病，主要通過性傳播；皮膚黏膜疣狀增生是該病主要的發(fā)病特點。中重度尖銳濕疣的病程較遷延，容易反復發(fā)作，該病的治療包括化學治療、免疫療法、藥物治療、物理治療等，咪喹莫特是人工合成的非核苷類異環(huán)胺類免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)由細胞介導產(chǎn)生的免疫反應，刺激免疫系統(tǒng)，使機體發(fā)揮抗病毒作用[4]。本研究結(jié)果表明，治療后與對照組比較，觀察組患者的總有效率明顯升高。光動力療法是用于治療尖銳濕疣的一種新療法，它可以有效去除亞臨床感染及潛伏感染發(fā)HPV病毒。5-氨基酮戊酸經(jīng)過分解才能變成光敏劑原卟啉IX，外源性ALA可促進原卟啉IX的形成，使細胞中存在大量的原卟啉IX，從而產(chǎn)生光敏性。當暴露在一定波長和能量光照下，原卟啉IX會產(chǎn)生光動力效應，通過產(chǎn)生單態(tài)氧和自由基發(fā)揮細胞毒作用?？蓮浹a傳統(tǒng)治療方法的不足，具有創(chuàng)傷小、清除率高、復發(fā)率低、不良反應低等特點[5]。近些年，人們發(fā)現(xiàn)ALA-PDT還可經(jīng)細胞、血管以及免疫途徑等機制對CA進行治療：（1）利于角質(zhì)形成細胞凋亡，對增殖進行抑制。在宿主細胞清除病毒中，細胞凋亡是重要的一個機制。在DNA轉(zhuǎn)錄和翻譯中，有早期蛋白（HPV病毒編碼的）的參與，一些早期蛋白可對細胞凋亡途徑產(chǎn)生干擾，而且所激活的通路可促進細胞增殖基因表達，對細胞周期進行調(diào)控而誘導細胞轉(zhuǎn)化和增殖，此為CA易復發(fā)、疣體生長旺盛主要的原因[6]。有兩種經(jīng)典凋亡途徑，即外源途徑和內(nèi)源途徑，這兩條途徑存在關(guān)聯(lián)，會由胱天蛋白酶家族發(fā)生裂解而引發(fā)，使DNA變得片段化，有凋亡小體形成，線粒體膜表面存在的凋亡抑制蛋白會對抗細胞的凋亡。而ALA是在線粒體產(chǎn)生作用的一種光敏劑，開展PDT治療時，可損傷凋亡抑制蛋白，導致病灶細胞發(fā)生凋亡。而且ALA-PDT可對細胞周期轉(zhuǎn)化產(chǎn)生影響而對CA角質(zhì)形成細胞的增殖進行抑制。（2）血管損傷。CA患者主要的病理改變是真皮毛細血管的擴張、增生，PDT可對新生血管產(chǎn)生損傷，且對血管內(nèi)皮細胞增殖產(chǎn)生抑制。在PDT治療中，會有大量的活性氧產(chǎn)生，導致病灶出現(xiàn)氧化應激損傷，釋放出大量的炎癥因子，強烈趨化中性粒細胞，出現(xiàn)炎性放大效應，提高血管壁通透性，且損傷血管內(nèi)皮，病灶血管被破壞而使疣體的生長受到抑制[7]。有多項研究發(fā)現(xiàn)PDT可從多方面對病灶處血管產(chǎn)生損傷，且對新生血管進行抑制，進而對疣體增生以及病情惡化進行控制。（3）降低病毒載量。HPV表達的蛋白會抑制局部細胞免疫，比如HPV E7，使細胞表面的MHC-Ⅰ類分子水平下降，進而使機體對于病毒抗原肽提呈作用下降，最終逃避宿主T細胞免疫。所以，高載量HPV會較強的抑制局部細胞免疫，導致機體很難徹底清除病毒[8]。而PDT在一定程度上會控制病毒載量，進而改善患者的預后。（4）調(diào)節(jié)免疫反應。HPV感染導致的免疫應答同樹突狀細胞、T淋巴細胞亞群的Toll樣受體相關(guān)通路、抗原提呈作用存在密切關(guān)系，而且同機體免疫環(huán)境也存在一定關(guān)系[9]。在CA病灶處，F(xiàn)oxp3+Treg大量的浸潤，但是Treg細胞在患者外周血中明顯的增加。T細胞是細胞免疫中重要的效應細胞，各亞群間是否平衡決定者機體免疫是否正常。HPV感染后，Th1/Th2失衡，致使機體的免疫被抑制。而且，其對應的CD4+/CD8+水平相應的下降，朗格漢斯細胞是黏膜和皮膚的樹突狀細胞，其在抗原呈遞作用中起到重要的作用，感染HPV后，其形態(tài)和數(shù)量出現(xiàn)顯著的改變。在CA患者中，病灶中朗格漢斯細胞數(shù)量少于正常組織。Toll樣受體是病原體識別受體之一，其在免疫應答中有著重要的地位，是天然免疫以及獲得性免疫重要的維系橋梁，多個Toll樣受體所介導的通路會導致炎性介質(zhì)大量的釋放。在CA患者的ALA-PDT初期治療中，病變組織就可發(fā)現(xiàn)CD4+/CD8+水平提高。越來越多研究證實：ALAPDT經(jīng)多靶點作用對免疫反應進行調(diào)節(jié)，而對CA增殖以及復發(fā)進行抑制。

5-氨基酮戊酸光動力療法是以5-氨酮戊酸作為光敏劑，在組織內(nèi)產(chǎn)生單態(tài)氧等氧活性物質(zhì)殺傷病變細胞，從而清除HPV感染[10]。兩組治療期間的不良反應無顯著差異（P>0.05）。當前也有研究顯示采用5-氨基酮戊酸光動力療法清除疣體，提高了患者的炎癥反應程度和自身免疫功能，減少了患者的痛苦并且增加了其穿透性，也可進一步降低尖銳濕疣的復發(fā)率[11]。但本研究在患者隨訪、病例數(shù)等方面不夠深入，將在后續(xù)研究中深入探討。

總之，5-氨基酮戊酸光動力治療中重度尖銳濕疣能提高治療效果，且不會增加不良反應的發(fā)生，具有很好的應用價值。