閻昱升 湛韜

〔摘要〕 目的 探討六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊治療流行性感冒的臨床療效。方法 選取2018年9月至2019年12月長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院收治的156例流行性感冒患者，完全隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，每組78例。對(duì)照組口服磷酸奧司他韋膠囊（75 mg/次，2次/d），觀(guān)察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予六神膠囊（0.15 g/次，3次/d），兩組均治療5 d?；颊唧w溫>38.5 ℃時(shí)，可服用對(duì)乙酰氨基酚片，并記錄服用量。比較兩組患者治療的有效率、對(duì)乙酰氨基酚使用情況、咽喉腫痛消退時(shí)間、咳嗽消退時(shí)間、流涕消退時(shí)間以及肌肉酸痛消退時(shí)間，檢測(cè)治療前及治療5 d后的血清炎癥因子CRP、TNF-α、IL-6水平，并觀(guān)察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀(guān)察組和對(duì)照組在治療流感總有效率（P>0.05）方面無(wú)明顯差異，但觀(guān)察組痊愈率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療期間，觀(guān)察組喉嚨腫痛消退時(shí)間、流涕消退時(shí)間、肌肉酸痛消退時(shí)間均明顯短于對(duì)照組（P<0.05），且六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊可以明顯減少對(duì)乙酰氨基酚使用量（P<0.05）;治療前，兩組患者血清炎癥因子（CRP、TNF-α、IL-6）水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療5 d后，兩組CRP、TNF-α、IL-6水平均顯著降低，且觀(guān)察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療期間觀(guān)察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%和5.12%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊可有效緩解流行性感冒患者的臨床癥狀、減輕炎癥、加快病情好轉(zhuǎn)、縮短流感患者病程，療效優(yōu)于磷酸奧司他韋膠囊單用。

〔關(guān)鍵詞〕 流行性感冒;六神膠囊;磷酸奧司他韋膠囊;熱毒襲肺;炎癥因子

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R254 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B ? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.01.022

〔Abstract〕 Objective To explore the clinical effect of Liushen Capsule combined with oseltamivir phosphate capsule in the treatment of patients with influenza. Methods A total of 156 patients with influenza admitted to The First Hospital of Changsha from September 2018 to December 2019 were selected and were randomly divided into observation group and control group， with 78 cases in each group. The control group took oseltamivir phosphate capsule （75 mg/time， twice a day）. The observation group took Liushen Capsule （0.15 g/time， three times a day） on the basis of control group. Both groups were treated for 5 days. When the temperature was higher than 38.5 ℃， the patients could take acetyl aminophenol tablets and the dosage was recorded. The clinical efficacy and the use of acetaminophen were compared between the two groups of patients， and the throat swelling and pain， cough， sniffling and body ache disappearance time were recorded. Serum levels of inflammatory factors CRP， TNF-α and IL-6 were detected before and 5 days after treatment. Adverse drug reactions were observed in two groups. Results There was no significant difference between two groups in the effective rate of influenza treatment （P>0.05）， but the cure rate of observation group was better than control group （P<0.05）. During the treatment period， the disappearance time of throat swelling and pain， sniffling and body ache in observation group were shorter than those in control group （P<0.05）. In addition， Liushen Capsule combined with oseltamivir phosphate capsule could also significantly reduce the use of acetyl aminophenol tablets in patients with influenza （P<0.05）. Before treatment， there was no significant difference in the serum levels of CRP， TNF-α， IL-6 between the two groups （P>0.05）; after 5 days of treatment， the serum levels of CRP， TNF-α， IL-6 in two groups were lowered， and the levels of these three inflammatory factors in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse drug reactions in the observation group and the control group were 7.69% and 5.12% respectively， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Liushen Capsule combined with oseltamivir phosphate capsule can effectively relieve the clinical symptoms of the patients with influenza， alleviate the inflammatory reactions， accelerate the recovery of the disease， shorten the duration of illness in influenza patients， and produce a better therapeutic effect than oseltamivir phosphate capsules alone.

〔Keywords〕 influenza; Liushen Capsule; oseltamivir phosphate capsule; hot poison attack the lungs; inflammatory cytokines

流行性感冒（簡(jiǎn)稱(chēng)流感）是臨床常見(jiàn)的急性呼吸道傳染病之一，臨床根據(jù)病原學(xué)將流感病毒主要分為A（甲）、B（乙）、C（丙）3種類(lèi)型，其中甲型流感病毒致病力強(qiáng)、致死率高[1]。流感發(fā)病呈明顯的季節(jié)性特征，好發(fā)于冬春季節(jié)，發(fā)病率高達(dá)30%[1-2]。流感具有潛伏期短、突然暴發(fā)、擴(kuò)散迅速等特點(diǎn)，感染后主要表現(xiàn)為咳嗽、喉嚨腫痛、肌肉酸痛、頭痛、畏寒發(fā)熱、乏力等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起中耳炎、鼻竇炎、支氣管炎、肺炎等并發(fā)癥，甚至威脅生命[3]。

目前，臨床治療流感主要采用抗病毒、抗感染類(lèi)藥物，磷酸奧司他韋是常用于臨床上治療甲型流感的藥物之一，具有較好的抗病毒作用，然而隨著流感病毒變異性和耐藥性的出現(xiàn)，單純抗病毒治療效果并不十分理想[4]。六神丸組方源于《雷允上誦芬堂方》，是用于治療溫?zé)嵋甙O的經(jīng)典名方，屬于國(guó)家保密品種，作為其不同劑型品種的六神膠囊具有相同的組方，同樣由牛黃、麝香和蟾酥等藥組成，具有清涼解毒、抗炎鎮(zhèn)痛的功效，臨床用于治療咽喉腫痛、爛喉丹痧、喉風(fēng)喉癰、小兒熱癤、單雙乳蛾、乳癰發(fā)背、無(wú)名腫毒、癰瘍疔瘡等病癥。因此，本研究選擇156例流感患者為對(duì)象，觀(guān)察經(jīng)典名方來(lái)源的六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋治療流感的臨床療效，總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 ?一般資料

選取2018年9月至2019年12月本院呼吸內(nèi)科收治的流感患者156例，通過(guò)完全隨機(jī)法分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各78例。觀(guān)察組男30例，女48例，年齡（39.46±6.25）歲，病程（1.22±0.45） d。對(duì)照組男36例，女42例，年齡（41.32±7.26）歲，病程（1.06±0.38） d。兩組一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[審批件（2018），倫理號(hào)（23號(hào)）]。

1.2 ?病例選擇

1.2.1 ?疾病診斷標(biāo)準(zhǔn) ?參照《流行性感冒診療方案（2018年版）》[5]中的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。流行性感冒西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)咳嗽、咽痛、鼻塞、頭痛、寒戰(zhàn)、出汗、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、疲勞。以上任意一個(gè)癥狀，并有流行病學(xué)證據(jù)或流感快速抗原檢測(cè)陽(yáng)性，且排除其他引起流感樣癥狀的疾病。

1.2.2 ?中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) ?參照《流行性感冒診療方案（2018年版）》[5]中“熱毒襲肺證”的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。熱毒襲肺證：（1）主癥：高熱，咽痛;（2）次癥：惡風(fēng)，頭痛，咳嗽，鼻塞，流涕;（3）舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃，脈滑數(shù)。具備主癥，兼見(jiàn)次癥3項(xiàng)或以上，結(jié)合舌脈，即可辨為此證。

1.2.3 ?納入標(biāo)準(zhǔn) ?（1）所有病例符合上述的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）年齡18～65歲;（3）病程<48 h，發(fā)病后未經(jīng)治療者;（4）體溫≥38 ℃。

1.2.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn) ?（1）明確由其他原因引起的呼吸道感染（如支氣管炎、肺炎等）;（2）嚴(yán)重嘔吐、腹瀉的患者;（3）篩選前7天使用過(guò)其他抗流感藥物的患者;（4）臨床上還合并其他部位的感染的患者;（5）處于妊娠期、哺乳期的婦女;（6）對(duì)研究用藥或其所含成分過(guò)敏者。

1.3 ?治療方法

所有患者均忌辛辣刺激、油膩、生冷等食物，且不服用其他治療藥物。兩組患者治療期間體溫超過(guò)38.5 ℃則服用對(duì)乙酰氨基酚片（中美天津史克制藥有限公司，批號(hào)：19030338）一片。

1.3.1 ?對(duì)照組 ?口服給予磷酸奧司他韋膠囊（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20180122，規(guī)格：75 mg/粒）75 mg/次，2次/d，療程為5 d。

1.3.2 ?觀(guān)察組 ?在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上再口服六神膠囊（雷允上藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：QA3001，規(guī)格：0.15 g/粒） 0.15 g/次，3次/d，療程為5 d。

1.4 ?觀(guān)察指標(biāo)

（1）兩組患者治療5 d后的有效率及痊愈率;（2）兩組患者在治療期間對(duì)乙酰氨基酚片使用量;（3）兩組患者喉嚨腫痛消退時(shí)間、咳嗽消退時(shí)間、流涕消退時(shí)間以及肌肉酸痛消退時(shí)間（癥狀評(píng)分≤1分，且大于24 h被認(rèn)為該癥狀消失）;（4）免疫比濁法檢測(cè)兩組患者血清CRP，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)兩組患者血清TNF-α、IL-6水平，比較兩組患者治療前及治療5 d后炎癥因子水平;（5）統(tǒng)計(jì)兩組患者在治療期間的不良反應(yīng)，如嘔吐、頭暈、惡心、腹瀉的發(fā)生情況。

1.5 ?療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]

按照患者的臨床癥狀、體征、體溫恢復(fù)正常的時(shí)間以及證候積分改善的程度進(jìn)行判定。證候積分主要包括流涕、發(fā)熱、咳嗽、咽痛、全身酸痛等癥狀，按照輕重嚴(yán)重程度由低到高進(jìn)行積分，分別為 0、1、2、3 分。（1）痊愈：經(jīng)治療48 h，患者體溫恢復(fù)正常，癥狀、體征全部消失，且5 d內(nèi)病情無(wú)反復(fù)者;（2）顯效：經(jīng)治療48 h，患者體溫恢復(fù)正常，其他癥狀、體征積分值降低>70%;（3）有效：經(jīng)治療72 h，體溫恢復(fù)正常，但5 d內(nèi)仍有反復(fù)，其他癥狀、體征積分值降低30%～70%;（4）無(wú)效：經(jīng)治療72 h后，患者的癥狀、體征積分值降低<30%或病情惡化者。

痊愈率=痊愈病例數(shù)/總例數(shù)×100%

總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%

1.6 ?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)資料，計(jì)量資料以“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用“例（%）”表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ?兩組患者療效比較

治療5 d后，觀(guān)察組痊愈率為62.82%，對(duì)照組為46.15%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀(guān)察組總有效率為94.87%，對(duì)照組為88.46%，兩組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 ?兩組患者對(duì)乙酰氨基酚使用情況

治療5 d后，觀(guān)察組和對(duì)照組使用對(duì)乙酰氨基酚片分別為（1.96±1.09）片和（2.59±1.18）片，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 ?兩組患者臨床癥狀消退時(shí)間比較

與對(duì)照組比較，觀(guān)察組喉嚨腫痛、流涕及肌肉酸痛消退時(shí)間較短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.4 ?兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者的炎癥因子CRP、TNF-α及IL-6水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療5 d后，與治療前比較，兩組患者的血清CRP、TNF-α及IL-6水平均顯著降低（P<0.01）;且觀(guān)察組患者的CRP、TNF-α及IL-6水平顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.5 ?兩組患者不良反應(yīng)比較

觀(guān)察組出現(xiàn)5例不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)4例不良反應(yīng)，停藥24 h后均有所緩解。兩組間不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.731>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

流感病毒屬正黏病毒科，可以導(dǎo)致急性呼吸道疾病[7]。病毒入侵人體后，其子代病毒通過(guò)神經(jīng)氨酸酶的出芽作用導(dǎo)致擴(kuò)散感染。流感病毒由于可以通過(guò)飛沫、人與人接觸、與帶有病毒的物品接觸等途徑進(jìn)行傳播，因此，具有很強(qiáng)的傳染性，且傳播速度快，易于造成一定范圍內(nèi)的暴發(fā)和流行[8]。雖然流感屬于自限性疾病，但免疫力低下患者易誘發(fā)重癥肺炎，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、多器官功能衰竭等[9]。

抗病毒治療為臨床上治療流感的最常用方法之一，其常用藥物有利巴韋林、奧司他韋、扎拉米韋等[10]。研究表明，奧司他韋是一線(xiàn)抗流感病毒的藥物，是一種高選擇性流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)，達(dá)到抑制宿主細(xì)胞釋放病毒、減少病毒顆粒的聚集與擴(kuò)散的目的，是治療流感的有效藥物，主要對(duì)甲、乙型流感有效[11-12]。然而近年來(lái)有研究證實(shí)了耐奧司他韋流感病毒株的出現(xiàn)[11，13-14]。目前，中醫(yī)藥在臨床已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療流感，且優(yōu)勢(shì)明顯。中醫(yī)學(xué)中無(wú)“流行性感冒”之病名，可將其歸屬于“瘟疫”范疇，由時(shí)行病邪即戾氣引起，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》《傷寒雜病論》《瘟疫論》等均有記載[14]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，六神膠囊具有較好的抗病毒和抑制炎癥的作用，可以顯著降低甲流小鼠模型體內(nèi)的炎癥因子IL-6和TNF-α的水平[15-16];體外研究亦表明其對(duì)不同復(fù)制階段的病毒均有明顯抑制作用[17]。此外，已有臨床研究表明，六神丸治療流行性感冒療效良好，可顯著改善患者咽喉部炎癥，調(diào)節(jié)流感患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答過(guò)程[18]。

本臨床研究結(jié)果顯示，六神膠囊與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用，能明顯縮短患者喉嚨腫痛、肌肉酸痛等癥狀的消退時(shí)間，顯著降低對(duì)乙酰氨基酚的使用量，且臨床治療流感的痊愈率顯著高于磷酸奧司他韋單用。CRP、IL-6、TNF-α是機(jī)體內(nèi)重要的促炎細(xì)胞因子，CRP是一種臨床常用的炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，在正常人體血清中濃度很低（<5 mg/L），但當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激、感染、外傷等狀態(tài)時(shí)，其濃度異常升高[19]。TNF-α與IL-6在機(jī)體的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、參與炎癥反應(yīng)以及免疫等過(guò)程中均發(fā)揮重要作用，且都是由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子。同時(shí)TNF-α與IL-6可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子等，達(dá)到增強(qiáng)局部的炎癥反應(yīng)的效果。流感病毒可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放TNF-α與IL-6，使局部血管擴(kuò)張，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，加重對(duì)機(jī)體的病理性損傷[20]。對(duì)患者的血清CRP、IL-6、TNF-α水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)兩組患者治療5 d后，血清CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著低于治療前，且治療后觀(guān)察組患者的炎癥因子水平顯著低于對(duì)照組，表明六神膠囊聯(lián)合磷酸奧司他韋能夠有效地減輕流感患者的炎性反應(yīng)，使病情好轉(zhuǎn)。對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行觀(guān)察，結(jié)果顯示觀(guān)察組和對(duì)照組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，僅出現(xiàn)惡心、嘔吐、輕微腹瀉等輕度不良反應(yīng)，且停藥24 h有所緩解，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明六神膠囊與磷酸奧司他韋膠囊聯(lián)合使用不會(huì)增加不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用較為安全。

綜上所述，六神膠囊與磷酸奧司他韋聯(lián)用具有協(xié)調(diào)作用，療效優(yōu)于磷酸奧司他韋膠囊單用，六神膠囊可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)增強(qiáng)抗病毒作用，抑制炎癥，達(dá)到盡快消除流感患者臨床癥狀、提高療效、縮短流感病程的作用。

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