陶 靜，王雅婷，易巾莎，王君君

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科/兒童發(fā)育疾病研究教育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性自身免疫性疾病，可累及多個器官和系統(tǒng)，以產(chǎn)生多種自身抗體為特點(diǎn)[1-3]。病理生理學(xué)特點(diǎn)為B淋巴細(xì)胞功能異常亢進(jìn)，產(chǎn)生大量致病性自身抗體，引起組織損傷[4-5]。SLE無法治愈，傳統(tǒng)治療包括非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、羥氯喹和甲氨蝶呤[6-7]。貝利尤單抗是目前全球首個被批準(zhǔn)用于治療SLE的生物制劑，其是一種重組的完全人源化IgG2λ單克隆抗體，可與可溶性B淋巴細(xì)胞刺激物(BLyS) 高親和力結(jié)合并抑制其活性。2019年通過國家藥品監(jiān)督管理局審批上市[8]。目前國內(nèi)鮮見該藥物用藥經(jīng)驗(yàn)報道，在本中心2020年1-11月先后應(yīng)用貝利尤單抗治療的8例兒童SLE，共計(jì)用藥62次，護(hù)士在用藥過程中嚴(yán)格按規(guī)范流程給藥，密切監(jiān)測病情變化，住院期間接受治療的患者無一例不良反應(yīng)發(fā)生，臨床癥狀得到了有效控制，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，現(xiàn)將用藥效果和護(hù)理輸注經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取的8例患者均符合歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)2019年發(fā)布的最新SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[9]。以SLE疾病活動評分表(SLEDAI)評價8例SLE患兒治療前病情，均處于疾病活動期(SLEDAI≥5)。患者一般資料及治療情況，見表1。

表1 患者一般資料及治療情況

1.2方法

1.2.1治療方法 8例患兒均使用由ManufacturingSPA公司生產(chǎn)的貝利尤單抗(倍力騰)。規(guī)格：每支120 mg。給藥初期每2周1次，靜脈輸注，連續(xù)3次后改為每4周給藥1次。本研究中的患兒共用藥62次，其中P1用藥8次，P2用藥9次，P3用藥10次，P4用藥10次，P5用藥8次，P6用藥8次，P7用藥6次，P8用藥3次。

1.2.1護(hù)理方法

1.2.1.1藥物儲存管理 貝利尤單抗應(yīng)在2～8 ℃環(huán)境下儲存，如需到藥房取藥應(yīng)提供內(nèi)置冰袋的保溫箱/盒。使用前從冰箱中取出藥品，在室溫下復(fù)溫10～15 min。

1.2.1.2輸注資質(zhì)管理 生物制劑輸注屬于本院高風(fēng)險護(hù)理操作，需要院級層面資質(zhì)準(zhǔn)入，本中心生物制劑輸注的護(hù)士準(zhǔn)入資質(zhì)為：(1)工作經(jīng)歷3年以上，護(hù)師及以上職稱；(2)在帶教教師監(jiān)管下完成10例以上輸注；(3)經(jīng)院級和科級質(zhì)控管理小組考核合格。

1.2.1.3藥物配置方法 為了避免針頭內(nèi)徑過小破壞藥物成分，建議使用21～25號針頭注射器抽取滅菌注射用水1.5 mL稀釋復(fù)溶本品，復(fù)溶后溶液濃度為每1毫升含80 mg貝利尤單抗。復(fù)溶期間，將藥瓶置于室溫條件下，輕輕轉(zhuǎn)動藥瓶60 s，每5 分鐘1次，直至粉末溶解，以盡量減少泡沫形成避免藥品劑量不準(zhǔn)確。復(fù)溶后的溶液避光保存，溶于溶媒后立即輸注。為避免不良反應(yīng)時停止用藥導(dǎo)致藥品浪費(fèi)，藥物分支配置和輸注，藥品配置溶媒總量250 mL按支均分。

1.2.1.4藥物輸注護(hù)理 (1)輸注前。輸注前應(yīng)征求監(jiān)護(hù)人同意并簽署特殊用藥知情同意書。告知家屬使用藥物的必要性及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)、并發(fā)癥等風(fēng)險。完善血液分析、紅細(xì)胞沉降率、肝腎功能評估。推薦使用留置針穿刺，并使用BD預(yù)沖式導(dǎo)管抽吸留置針確認(rèn)回血，推注無腫脹、無滲血滲液時方可輸注。(2)輸注中。根據(jù)藥物說明書建議，使用本品進(jìn)行靜脈給藥前，予以異丙嗪等藥物以預(yù)防輸液反應(yīng)和超敏反應(yīng)。為保證用藥的準(zhǔn)確性，予以生理鹽水20 mL預(yù)充輸液器。藥物輸注中，使用避光精密輸液器輸注。由于全球范圍內(nèi)使用貝利尤單抗治療SLE尚屬首次，缺乏有關(guān)輸注速度的報道，藥品說明書僅指導(dǎo)輸注時間大于1 h，故本中心綜合其他生物制劑藥物輸注經(jīng)驗(yàn)及兒童年齡特點(diǎn)特規(guī)定輸注起始速度設(shè)置為40 mL/h，嚴(yán)密監(jiān)測患兒生命體征及過敏反應(yīng)。半小時后調(diào)整為80 mL/h。(3)輸注后。為保障藥物輸入的精確性，輸注后予生理鹽水沖管。由于該藥有遲發(fā)反應(yīng)的發(fā)生，輸注過程中及結(jié)束后使用心電監(jiān)護(hù)24 h，嚴(yán)密巡視并監(jiān)測生命體征。本研究中8例患者住院期間均無不良反應(yīng)發(fā)生。

1.2.1.5嚴(yán)密觀察不良反應(yīng) 各種生物制劑均可能在使用過程中產(chǎn)生不良反應(yīng)，生物制劑使用過程中不良反應(yīng)的觀察是近年來風(fēng)濕病學(xué)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)關(guān)注的問題。生物制劑的生物活性功能很強(qiáng)，在藥物使用過程中除必須做到及時以避免藥物的生物活性降低外，還應(yīng)監(jiān)測用藥過程中是否發(fā)生不良反應(yīng)[10]。貝利尤單抗輸注時常見的不良反應(yīng)主要有低血壓、血管性水腫、蕁麻疹、皮疹、瘙癢、呼吸困難、心動過速、肌痛等。為了減少藥物使用過程中不良反應(yīng)的發(fā)生，本中心在輸注過程中，首先要求有生物制劑輸注資質(zhì)的護(hù)士才能給藥，其次嚴(yán)格遵守藥品輸注流程及無菌操作，并在操作前后認(rèn)真做好知情同意，輸注過程中由專職護(hù)士全程監(jiān)控、確按時巡視，詢問患者的主觀感受，嚴(yán)密監(jiān)測病情變化，做好與疾病相關(guān)的全面健康教育，保證能及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。最后，針對不良反應(yīng)制訂相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案，一旦發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)立即減緩輸液速度或停止輸注，并通知醫(yī)生及時處理。

2 結(jié) 果

2.1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 本研究中的8例患者，其中6例患者補(bǔ)體升高，其中4例患者抗SM抗體好轉(zhuǎn)。5例患者血沉明顯降低，2例患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，見表2。

表2 治療前后各患者的藥物使用情況及檢驗(yàn)結(jié)果

項(xiàng)目P5前后P6前后P7前后P8前后24 h尿總蛋白(mg/24 h)10611013484114792787236血沉(mm/h)97442669178822白細(xì)胞(×109 L-1)8.664.939.074.795.174.383.768.31血小板141284158182912213390血紅蛋白(g/L)911081251341211245298補(bǔ)體(g/L)C3 0.29C3 0.54C3 0.74C3 0.59C3 0.65C3 0.70C3 0.12C3 0.46C4 0.05C4 0.12C4 0.19C4 0.18C4 0.11C4 0.13C4 0.02C4 0.07尿常規(guī)(蛋白質(zhì))(g/L)+++-----++++抗核抗體1∶3201∶1001∶1001∶3201∶3201∶3201∶320/抗Sm抗體+++++±--++/抗ds-DNA抗體++--+-+/

2.2臨床癥狀 本研究中，3例患者關(guān)節(jié)癥狀經(jīng)治療好轉(zhuǎn)；7例患者用藥前有皮疹，經(jīng)貝利尤單抗治療后均有減輕，其中2例完全消退。P3用藥前有抗磷脂綜合征，表現(xiàn)為左足第1、2、3趾發(fā)紺，周圍皮膚紅腫、疼痛明顯、活動受限，治療后無明顯改善。

3 討 論

3.1用藥過程中的護(hù)理 SLE是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，通常表現(xiàn)為多種癥狀和實(shí)驗(yàn)室異常。B淋巴細(xì)胞是SLE發(fā)病機(jī)制中最重要的效應(yīng)細(xì)胞類型[11]，SLE患者的BLyS血漿濃度升高，已知較高的BLyS水平與SLE疾病活動呈正相關(guān)[12]，B細(xì)胞的異常激活與B細(xì)胞激活因子(BAFF)有密切的關(guān)系[13]。貝利尤單抗特異性地與血清中可溶性BAFF結(jié)合，由此可見，貝利尤單抗區(qū)別于其他免疫抑制劑在于其是靶向性的生物制劑。同時，貝利尤單抗作為一種完全人源化的免疫球蛋白(Ig)CG1-u單克隆抗體，故其過敏反應(yīng)發(fā)生率低[14]，常見不良反應(yīng)主要為感染問題，故護(hù)士在輸注該藥品過程中應(yīng)該嚴(yán)格無菌操作，嚴(yán)密巡視患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。本研究中8例患者共接受貝利尤單抗治療62例次，通過本院準(zhǔn)入的專業(yè)資質(zhì)護(hù)士的專業(yè)護(hù)理，住院期間均無不良反應(yīng)發(fā)生，取得了明顯的治療效果。

3.2藥物情況及療效 兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(CSLE)發(fā)病率為3.3/10萬～24/10萬，較成人更為罕見[15-16]，其異質(zhì)性和復(fù)雜性意味著診斷較成人SLE更為困難，由此更易引起嚴(yán)重的器官損壞[15]。靶向B淋巴細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子的療法是SLE治療的重要里程碑。貝利尤單抗阻止BAFF與B細(xì)胞表面受體結(jié)合，對B細(xì)胞增殖、分化及抗體產(chǎn)生起抑制作用，促進(jìn)機(jī)體B細(xì)胞凋亡、減少自身抗體產(chǎn)生，以實(shí)現(xiàn)治療SLE的目的。國外多家期刊曾報道，貝利尤單抗在治療成人SLE的療效[14，17-22]，最近一項(xiàng)納入93例5～17歲CSLE患兒靜脈注射貝利尤單抗2期隨機(jī)、雙盲安慰劑對照試驗(yàn)顯示，貝利尤單抗適合5～17歲的CSLE患者[23]。本研究也表明，8例患者從臨床癥狀到檢驗(yàn)、檢查指標(biāo)均有不同程度好轉(zhuǎn)；6例患者接受貝利尤單抗治療的SLE糖皮質(zhì)激素減藥順利，進(jìn)一步支持了上訴研究，可為其他臨床上應(yīng)用本藥品提供參考。由于本次研究持續(xù)時間較短，部分臨床指標(biāo)尚未進(jìn)行復(fù)查，故無法進(jìn)行SLEDAI評分對比，對貝利尤單抗治療CSLE更確切的臨床療效也待進(jìn)一步研究。