雙聯(lián)抗血小板降階治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后血栓高?；颊叩挠行约鞍踩匝芯?/h1>
2022-02-22 11:30王蓉胡東南王進(jìn)陸蕙付坤
實(shí)用心腦肺血管病雜志 2022年2期
王蓉，胡東南，王進(jìn)，陸蕙，付坤
急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，臨床常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），其可在短時(shí)間內(nèi)開(kāi)通阻塞血管，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，但無(wú)法抑制血小板聚集，故目前我國(guó)針對(duì)PCI后患者多予以抗血小板治療，促使阻塞的冠狀動(dòng)脈快速開(kāi)通，進(jìn)而促進(jìn)心肌供血恢復(fù)，降低病死率［1-2］。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，能可逆性阻斷血小板P2Y12受體，且起效快。相關(guān)研究指出，替格瑞洛對(duì)PCI后患者的抗血小板效果優(yōu)于氯吡格雷［3］。但多數(shù)患者對(duì)替格瑞洛不耐受，易出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，故將替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的降階治療方案逐步用于臨床，但該治療方案對(duì)PCI后血栓高危患者的治療效果尚處于探索階段?；诖?，本研究旨在探討雙聯(lián)抗血小板降階治療PCI后血栓高?；颊叩挠行约鞍踩?，以期為該疾病的臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年9月北京航天總醫(yī)院收治的180例PCI后血栓高危的ACS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［4］中的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）符合PCI指征并成功植入第2代藥物洗脫支架者；（3）全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（global registry of acute coronary events，GRACE）評(píng)分＞133分，視為血栓高危者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過(guò)敏者；（2）既往采用三聯(lián)抗血小板治療或其他抗血小板藥物治療者；（3）合并消化性潰瘍或顱內(nèi)出血等活動(dòng)性出血疾病者；（4）存在嚴(yán)重疾病致預(yù)期生存時(shí)間＜1年者；（5）合并惡性腫瘤或重大傳染病等疾病者；（6）聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑者；（7）合并中-重度肝損傷者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，各90例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、心臟病家族史、吸煙率、飲酒率、合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)北京航天總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，遵循《赫爾辛基宣言》，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。
表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups
1.2 樣本量計(jì)算方法 將α設(shè)定為0.05，1-β設(shè)定為0.90，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，通過(guò)查詢(xún)樣本量估計(jì)表，每組患者需要樣本量為82例，估計(jì)失訪率約為10%，相應(yīng)增加樣本量，最終估計(jì)每組樣本量為90例。
1.3 方法 兩組患者術(shù)前均常規(guī)完善血尿常規(guī)、肝腎功能及血脂等相關(guān)檢查，并于PCI后按照冠心病二級(jí)預(yù)防進(jìn)行治療，針對(duì)伴有基礎(chǔ)疾病者需規(guī)律服用相關(guān)藥物，堅(jiān)持心臟康復(fù)訓(xùn)練，定期復(fù)診，并根據(jù)患者病情酌情給予β-受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)藥物、鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）治療。其中研究組患者采用負(fù)荷劑量的阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）（300 mg/d）+替格瑞洛（信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320）（180 mg/12 h）口服治療，之后予以維持劑量（阿司匹林100 mg/次+替格瑞洛90 mg/12 h）持續(xù)治療6個(gè)月，而后將替格瑞洛更換為氯吡格雷（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115）75 mg/次，再持續(xù)治療6個(gè)月。對(duì)照組患者僅予以負(fù)荷劑量的阿司匹林（300 mg/d）+替格瑞洛（180 mg/12 h）治療，之后予以維持劑量（阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛90 mg/12 h）持續(xù)治療12個(gè)月。
1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)為痊愈：患者治療12個(gè)月后心肌缺血癥狀及體征完全消失，未出現(xiàn)出血或缺血事件；有效：患者治療12個(gè)月后心肌缺血癥狀及體征明顯改善，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血或缺血事件；無(wú)效：患者治療12個(gè)月后心肌缺血癥狀及體征未改善或加重，出現(xiàn)出血或缺血事件［5］。（2）根據(jù)歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)定義的出血分型評(píng)估兩組患者出血情況，其中0型：無(wú)出血。1型：非活動(dòng)性出血，患者無(wú)需因此就醫(yī)或住院。2型：有明顯活動(dòng)性出血，尚未達(dá)到3～5型標(biāo)準(zhǔn)，需內(nèi)科干預(yù)或住院、提升治療級(jí)別。3型：包括3a型、3b型、3c型，其中3a型為有明顯出血致血紅蛋白水平降低≥30 g/L；3b型為心臟壓塞，需要外科手術(shù)干預(yù)或控制出血（除外牙齒、鼻部、皮膚和痔瘡出血），需予以靜脈血管活性藥物；3c型為顱內(nèi)出血（不包括腦微出血、出血性轉(zhuǎn)化，包括椎管內(nèi)出血），經(jīng)尸檢、影像學(xué)檢查、腰椎穿刺證實(shí)的亞型；損傷視力的眼內(nèi)出血。4型：圍術(shù)期48 h內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血；胸骨切開(kāi)術(shù)后為控制出血需再次手術(shù)；48 h內(nèi)需輸注5 U以上的全血或濃縮紅細(xì)胞；24 h內(nèi)胸導(dǎo)管引流量≥2 L。5型：致死性出血［6］。（3）炎性因子：分別于治療前及治療12個(gè)月后采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C reactive protein，hs-CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）水平。（4）心功能指標(biāo)：分別于治療前及治療12個(gè)月后應(yīng)用IE-33彩色多普勒電腦超聲診斷儀（美國(guó)飛利浦）檢測(cè)兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、E/A值。（5）胃黏膜損傷標(biāo)志物：分別于治療前及治療12個(gè)月后采集患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液；采用ELISA檢測(cè)患者血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepinogen Ⅰ，PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（pepinogen Ⅱ，PGⅡ）和胃泌素17（gastrin 17，G-17）水平。（6）記錄兩組患者治療期間主要不良心血管事件（包括死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、靶血管重建）及不良反應(yīng)（包括出血、血小板減少、白細(xì)胞減少）發(fā)生情況。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.008，P=0.930），見(jiàn)表2。
表2 兩組患者臨床療效（例）Table 2 Clinical effect of the two groups
2.2 出血分型 兩組患者出血分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.792，P=0.095），見(jiàn)表3。
表3 兩組患者出血分型比較（例）Table 3 Hemorrhage classification of the two groups
2.3 炎性因子 兩組患者治療前血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療12個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療12個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。
表4 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后炎性因子比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
表4 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后炎性因子比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α
組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 90 5.06±1.13 4.85±0.86 2.002 ＜0.001 30.92±3.53 26.08±4.27 11.773 ＜0.001 5.03±0.86 3.89±0.53 15.561 ＜0.001研究組 90 5.15±1.06 4.31±0.67 9.213 ＜0.05 31.87±3.62 24.61±3.14 20.377 ＜0.001 4.97±0.91 3.26±0.51 22.849 ＜0.001 t值 0.551 4.699 1.782 2.631 0.455 8.126 P值 0.582 ＜0.001 0.076 0.009 0.650 ＜0.001
2.4 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后LVEDD、LVEF及E/A值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12個(gè)月后LVEDD、E/A值分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。
表5 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
表5 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)
組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVEF（%） E/A值治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 90 59.21±4.68 54.17±4.05 10.954 ＜0.001 46.13±4.67 51.29±3.56 -11.896 ＜0.001 6.09±1.82 4.61±0.74 10.969 ＜0.001研究組 90 58.09±5.17 53.62±3.24 10.085 ＜0.001 47.06±5.31 50.85±3.08 -8.571 ＜0.001 6.12±1.67 4.47±0.79 12.726 ＜0.001 t值 1.524 1.006 1.248 0.887 0.115 1.227 P值 0.129 0.316 0.214 0.376 0.908 0.221
2.5 胃黏膜損傷標(biāo)志物 兩組患者治療前血清PGⅠ、PGⅡ及G-17水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療12個(gè)月后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療12個(gè)月后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。
表6 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后胃黏膜損傷標(biāo)志物比較（±s）Table 6 Comparison of gastric mucosal lesion markers between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
表6 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后胃黏膜損傷標(biāo)志物比較（±s）Table 6 Comparison of gastric mucosal lesion markers between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
注：PG=胃蛋白酶原，G-17=胃泌素17
組別 例數(shù) PGⅠ（μg/L） PGⅡ（μg/L） G-17（μmol/L）治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 90 86.31±3.16 118.34±7.52 37.252 ＜0.001 7.37±1.40 9.21±1.86 7.498 ＜0.001 5.09±0.96 5.36±0.87 1.977 0.049研究組 90 85.09±5.24 121.26±7.19 38.568 ＜0.001 7.58±1.13 9.89±1.72 10.648 ＜0.001 5.17±1.04 5.72±0.85 3.884 ＜0.001 t值 1.891 2.662 1.107 2.546 0.536 2.807 P值 0.060 0.008 0.270 0.011 0.592 0.005
2.6 主要不良心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究組患者主要不良心血管事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.2%（2/90）、11.1%（10/90），分別低于對(duì)照組的10.0%（9/90）、24.4%（22/90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為4.744、5.473，P值分別為0.029、0.019），見(jiàn)表7。
表7 兩組患者主要不良心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of major adverse cardiovascular events and adverse reactions between the two groups
3 討論
ACS患者因不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或表面潰爛，使內(nèi)皮下基質(zhì)暴露并與血小板表面受體結(jié)合，從而激活血小板，而激活后的血小板作為始動(dòng)因子可通過(guò)黏附、聚集形成白色血栓，加重管腔狹窄、導(dǎo)致血流變緩，局部凝血酶積蓄形成紅色血栓［7］，故ACS患者在PCI后仍需給予抗血小板藥物治療。阿司匹林和替格瑞洛是臨床上常用的抗血小板藥物，可通過(guò)變構(gòu)效應(yīng)抑制血小板受體并將其鎖定為非活化狀態(tài)，從而影響血小板功能，最終起到抗血小板聚集的作用［8］。但相關(guān)研究指出，聯(lián)合藥物治療方案雖可通過(guò)抗血小板機(jī)制的互補(bǔ)性來(lái)增強(qiáng)臨床療效，但也可能損傷胃黏膜而增加胃腸道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。因此，臨床用藥在減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)可能會(huì)增加出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。降階治療是指治療強(qiáng)度由強(qiáng)至弱的轉(zhuǎn)換，即患者在接受一段時(shí)間的早期強(qiáng)化抗血小板治療后，在其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低的前提下適度降低抗血小板治療強(qiáng)度，進(jìn)而起到降低出血風(fēng)險(xiǎn)的作用［10］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效及出血分型比較無(wú)差異，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療并不會(huì)對(duì)PCI后血栓高危的ACS患者的臨床療效及出血情況產(chǎn)生影響，與相關(guān)研究結(jié)果［11］不符，這可能與本研究納入樣本量小有關(guān)，故后期需增加樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證。
研究表明，阿司匹林等非甾體抗炎藥可對(duì)消化道黏膜造成損傷［12］。阿司匹林為早期非甾體抗炎藥，具有解熱、抗炎等作用，是防治心腦血管疾病的常用藥物。阿司匹林可通過(guò)抑制花生四烯酸代謝、干擾前列腺素I2和血栓素A2合成來(lái)抑制血管舒縮及血小板聚集，進(jìn)而起到抗血小板聚集的作用。近年有研究表明，服用阿司匹林的患者治療期間可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)［13］。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可介導(dǎo)環(huán)氧合酶1途徑來(lái)抑制前列腺素分泌，導(dǎo)致胃黏膜屏障遭到破壞，進(jìn)而增加胃潰瘍、胃出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，其還可產(chǎn)生大量氧自由基以加重炎性反應(yīng)，也可造成胃黏膜損傷［14］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療12個(gè)月后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平高于對(duì)照組，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療可跟更有效地減輕PCI后血栓高危患者胃黏膜損傷，這可能與氯吡格雷可通過(guò)釋放各種血小板源性生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)血管生成，有利于修復(fù)損傷的胃黏膜有關(guān)。提示對(duì)于胃功能異?；颊?，可優(yōu)先應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板降階治療，以降低患者胃黏膜損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
PCI中支架放置等操作可能會(huì)導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而激化炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)血小板聚集，增加術(shù)后心肌梗死等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15-17］。而臨床應(yīng)用阿司匹林除可起到較好的抗血小板作用外，還能在一定程度上減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療12個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平低于對(duì)照組，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療可有效減輕PCI后血栓高危患者炎性反應(yīng)，其具體機(jī)制尚不可知，筆者認(rèn)為可能與雙聯(lián)抗血小板降階治療可抑制前列腺素I2和血栓素A2等因子合成有關(guān)，并且其能抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白受體結(jié)合，并介導(dǎo)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板聚集，減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫，但其具體機(jī)制仍需后期進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療前及治療12個(gè)月后LVEDD、LVEF及E/A值值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組患者治療12個(gè)月后LVEDD、E/A值分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療并不會(huì)對(duì)PCI后血栓高危患者的心功能產(chǎn)生不良影響。
此外，本研究結(jié)果還顯示，研究組患者主要不良心血管事件發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療可有效降低PCI后血栓高?；颊咧饕涣夹难苁录l(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率，分析原因?yàn)檩^多患者對(duì)替格瑞洛不耐受，易發(fā)生較嚴(yán)重的出血事件［18-19］；而氯吡格雷可抗血小板聚集，與血管中蛋白結(jié)合率較高，能長(zhǎng)時(shí)間維持機(jī)體的血藥濃度，并能改善血管收縮功能，進(jìn)而降低心血管事件發(fā)生率。
綜上所述，雙聯(lián)抗血小板降階治療可有效減輕PCI后血栓高?；颊哐仔苑磻?yīng)及胃黏膜損傷，降低主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)對(duì)患者心功能造成不良影響，安全性較高，但其臨床療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究尚存在不足之處，如納入樣本量較小，且為單中心研究，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚，故后期需增加樣本量、聯(lián)合多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。
作者貢獻(xiàn)：王蓉、胡東南進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王進(jìn)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陸蕙、付坤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；付坤進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)煌跞刈珜?xiě)、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。
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王蓉，胡東南，王進(jìn)，陸蕙，付坤
急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，臨床常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），其可在短時(shí)間內(nèi)開(kāi)通阻塞血管，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流，但無(wú)法抑制血小板聚集，故目前我國(guó)針對(duì)PCI后患者多予以抗血小板治療，促使阻塞的冠狀動(dòng)脈快速開(kāi)通，進(jìn)而促進(jìn)心肌供血恢復(fù)，降低病死率［1-2］。替格瑞洛是一種新型抗血小板藥物，能可逆性阻斷血小板P2Y12受體，且起效快。相關(guān)研究指出，替格瑞洛對(duì)PCI后患者的抗血小板效果優(yōu)于氯吡格雷［3］。但多數(shù)患者對(duì)替格瑞洛不耐受，易出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，故將替格瑞洛轉(zhuǎn)換為氯吡格雷的降階治療方案逐步用于臨床，但該治療方案對(duì)PCI后血栓高危患者的治療效果尚處于探索階段?；诖?，本研究旨在探討雙聯(lián)抗血小板降階治療PCI后血栓高?；颊叩挠行约鞍踩?，以期為該疾病的臨床治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年9月北京航天總醫(yī)院收治的180例PCI后血栓高危的ACS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南（2016）》［4］中的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（2）符合PCI指征并成功植入第2代藥物洗脫支架者；（3）全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（global registry of acute coronary events，GRACE）評(píng)分＞133分，視為血栓高危者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛過(guò)敏者；（2）既往采用三聯(lián)抗血小板治療或其他抗血小板藥物治療者；（3）合并消化性潰瘍或顱內(nèi)出血等活動(dòng)性出血疾病者；（4）存在嚴(yán)重疾病致預(yù)期生存時(shí)間＜1年者；（5）合并惡性腫瘤或重大傳染病等疾病者；（6）聯(lián)合應(yīng)用強(qiáng)效CYP3A4抑制劑者；（7）合并中-重度肝損傷者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，各90例。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、心臟病家族史、吸煙率、飲酒率、合并癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)北京航天總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，遵循《赫爾辛基宣言》，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。
表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups
1.2 樣本量計(jì)算方法 將α設(shè)定為0.05，1-β設(shè)定為0.90，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，通過(guò)查詢(xún)樣本量估計(jì)表，每組患者需要樣本量為82例，估計(jì)失訪率約為10%，相應(yīng)增加樣本量，最終估計(jì)每組樣本量為90例。
1.3 方法 兩組患者術(shù)前均常規(guī)完善血尿常規(guī)、肝腎功能及血脂等相關(guān)檢查，并于PCI后按照冠心病二級(jí)預(yù)防進(jìn)行治療，針對(duì)伴有基礎(chǔ)疾病者需規(guī)律服用相關(guān)藥物，堅(jiān)持心臟康復(fù)訓(xùn)練，定期復(fù)診，并根據(jù)患者病情酌情給予β-受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)藥物、鈣通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）治療。其中研究組患者采用負(fù)荷劑量的阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）（300 mg/d）+替格瑞洛（信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183320）（180 mg/12 h）口服治療，之后予以維持劑量（阿司匹林100 mg/次+替格瑞洛90 mg/12 h）持續(xù)治療6個(gè)月，而后將替格瑞洛更換為氯吡格雷（樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123115）75 mg/次，再持續(xù)治療6個(gè)月。對(duì)照組患者僅予以負(fù)荷劑量的阿司匹林（300 mg/d）+替格瑞洛（180 mg/12 h）治療，之后予以維持劑量（阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛90 mg/12 h）持續(xù)治療12個(gè)月。
1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效。臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)為痊愈：患者治療12個(gè)月后心肌缺血癥狀及體征完全消失，未出現(xiàn)出血或缺血事件；有效：患者治療12個(gè)月后心肌缺血癥狀及體征明顯改善，未出現(xiàn)嚴(yán)重出血或缺血事件；無(wú)效：患者治療12個(gè)月后心肌缺血癥狀及體征未改善或加重，出現(xiàn)出血或缺血事件［5］。（2）根據(jù)歐美出血學(xué)術(shù)研究會(huì)定義的出血分型評(píng)估兩組患者出血情況，其中0型：無(wú)出血。1型：非活動(dòng)性出血，患者無(wú)需因此就醫(yī)或住院。2型：有明顯活動(dòng)性出血，尚未達(dá)到3～5型標(biāo)準(zhǔn)，需內(nèi)科干預(yù)或住院、提升治療級(jí)別。3型：包括3a型、3b型、3c型，其中3a型為有明顯出血致血紅蛋白水平降低≥30 g/L；3b型為心臟壓塞，需要外科手術(shù)干預(yù)或控制出血（除外牙齒、鼻部、皮膚和痔瘡出血），需予以靜脈血管活性藥物；3c型為顱內(nèi)出血（不包括腦微出血、出血性轉(zhuǎn)化，包括椎管內(nèi)出血），經(jīng)尸檢、影像學(xué)檢查、腰椎穿刺證實(shí)的亞型；損傷視力的眼內(nèi)出血。4型：圍術(shù)期48 h內(nèi)出現(xiàn)顱內(nèi)出血；胸骨切開(kāi)術(shù)后為控制出血需再次手術(shù)；48 h內(nèi)需輸注5 U以上的全血或濃縮紅細(xì)胞；24 h內(nèi)胸導(dǎo)管引流量≥2 L。5型：致死性出血［6］。（3）炎性因子：分別于治療前及治療12個(gè)月后采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitive C reactive protein，hs-CRP）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）水平。（4）心功能指標(biāo)：分別于治療前及治療12個(gè)月后應(yīng)用IE-33彩色多普勒電腦超聲診斷儀（美國(guó)飛利浦）檢測(cè)兩組患者左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）、E/A值。（5）胃黏膜損傷標(biāo)志物：分別于治療前及治療12個(gè)月后采集患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑為10 cm），取上清液；采用ELISA檢測(cè)患者血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepinogen Ⅰ，PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（pepinogen Ⅱ，PGⅡ）和胃泌素17（gastrin 17，G-17）水平。（6）記錄兩組患者治療期間主要不良心血管事件（包括死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、靶血管重建）及不良反應(yīng)（包括出血、血小板減少、白細(xì)胞減少）發(fā)生情況。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)/相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.008，P=0.930），見(jiàn)表2。
表2 兩組患者臨床療效（例）Table 2 Clinical effect of the two groups
2.2 出血分型 兩組患者出血分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.792，P=0.095），見(jiàn)表3。
表3 兩組患者出血分型比較（例）Table 3 Hemorrhage classification of the two groups
2.3 炎性因子 兩組患者治療前血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療12個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療12個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。
表4 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后炎性因子比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
表4 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后炎性因子比較（±s）Table 4 Comparison of inflammatory factors between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α
組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L）治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 90 5.06±1.13 4.85±0.86 2.002 ＜0.001 30.92±3.53 26.08±4.27 11.773 ＜0.001 5.03±0.86 3.89±0.53 15.561 ＜0.001研究組 90 5.15±1.06 4.31±0.67 9.213 ＜0.05 31.87±3.62 24.61±3.14 20.377 ＜0.001 4.97±0.91 3.26±0.51 22.849 ＜0.001 t值 0.551 4.699 1.782 2.631 0.455 8.126 P值 0.582 ＜0.001 0.076 0.009 0.650 ＜0.001
2.4 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后LVEDD、LVEF及E/A值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12個(gè)月后LVEDD、E/A值分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。
表5 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
表5 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 5 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)
組別 例數(shù) LVEDD（mm） LVEF（%） E/A值治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 90 59.21±4.68 54.17±4.05 10.954 ＜0.001 46.13±4.67 51.29±3.56 -11.896 ＜0.001 6.09±1.82 4.61±0.74 10.969 ＜0.001研究組 90 58.09±5.17 53.62±3.24 10.085 ＜0.001 47.06±5.31 50.85±3.08 -8.571 ＜0.001 6.12±1.67 4.47±0.79 12.726 ＜0.001 t值 1.524 1.006 1.248 0.887 0.115 1.227 P值 0.129 0.316 0.214 0.376 0.908 0.221
2.5 胃黏膜損傷標(biāo)志物 兩組患者治療前血清PGⅠ、PGⅡ及G-17水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組患者治療12個(gè)月后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療12個(gè)月后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。
表6 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后胃黏膜損傷標(biāo)志物比較（±s）Table 6 Comparison of gastric mucosal lesion markers between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
表6 兩組患者治療前及治療12個(gè)月后胃黏膜損傷標(biāo)志物比較（±s）Table 6 Comparison of gastric mucosal lesion markers between the two groups before treatment and at 12 months after treatment
注：PG=胃蛋白酶原，G-17=胃泌素17
組別 例數(shù) PGⅠ（μg/L） PGⅡ（μg/L） G-17（μmol/L）治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值 治療前 治療12個(gè)月后 t配對(duì)值 P值對(duì)照組 90 86.31±3.16 118.34±7.52 37.252 ＜0.001 7.37±1.40 9.21±1.86 7.498 ＜0.001 5.09±0.96 5.36±0.87 1.977 0.049研究組 90 85.09±5.24 121.26±7.19 38.568 ＜0.001 7.58±1.13 9.89±1.72 10.648 ＜0.001 5.17±1.04 5.72±0.85 3.884 ＜0.001 t值 1.891 2.662 1.107 2.546 0.536 2.807 P值 0.060 0.008 0.270 0.011 0.592 0.005
2.6 主要不良心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況 研究組患者主要不良心血管事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.2%（2/90）、11.1%（10/90），分別低于對(duì)照組的10.0%（9/90）、24.4%（22/90），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為4.744、5.473，P值分別為0.029、0.019），見(jiàn)表7。
表7 兩組患者主要不良心血管事件及不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of major adverse cardiovascular events and adverse reactions between the two groups
3 討論
ACS患者因不穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或表面潰爛，使內(nèi)皮下基質(zhì)暴露并與血小板表面受體結(jié)合，從而激活血小板，而激活后的血小板作為始動(dòng)因子可通過(guò)黏附、聚集形成白色血栓，加重管腔狹窄、導(dǎo)致血流變緩，局部凝血酶積蓄形成紅色血栓［7］，故ACS患者在PCI后仍需給予抗血小板藥物治療。阿司匹林和替格瑞洛是臨床上常用的抗血小板藥物，可通過(guò)變構(gòu)效應(yīng)抑制血小板受體并將其鎖定為非活化狀態(tài)，從而影響血小板功能，最終起到抗血小板聚集的作用［8］。但相關(guān)研究指出，聯(lián)合藥物治療方案雖可通過(guò)抗血小板機(jī)制的互補(bǔ)性來(lái)增強(qiáng)臨床療效，但也可能損傷胃黏膜而增加胃腸道出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。因此，臨床用藥在減少心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)可能會(huì)增加出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。降階治療是指治療強(qiáng)度由強(qiáng)至弱的轉(zhuǎn)換，即患者在接受一段時(shí)間的早期強(qiáng)化抗血小板治療后，在其血栓形成風(fēng)險(xiǎn)降低的前提下適度降低抗血小板治療強(qiáng)度，進(jìn)而起到降低出血風(fēng)險(xiǎn)的作用［10］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效及出血分型比較無(wú)差異，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療并不會(huì)對(duì)PCI后血栓高危的ACS患者的臨床療效及出血情況產(chǎn)生影響，與相關(guān)研究結(jié)果［11］不符，這可能與本研究納入樣本量小有關(guān)，故后期需增加樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證。
研究表明，阿司匹林等非甾體抗炎藥可對(duì)消化道黏膜造成損傷［12］。阿司匹林為早期非甾體抗炎藥，具有解熱、抗炎等作用，是防治心腦血管疾病的常用藥物。阿司匹林可通過(guò)抑制花生四烯酸代謝、干擾前列腺素I2和血栓素A2合成來(lái)抑制血管舒縮及血小板聚集，進(jìn)而起到抗血小板聚集的作用。近年有研究表明，服用阿司匹林的患者治療期間可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)［13］。研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可介導(dǎo)環(huán)氧合酶1途徑來(lái)抑制前列腺素分泌，導(dǎo)致胃黏膜屏障遭到破壞，進(jìn)而增加胃潰瘍、胃出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，其還可產(chǎn)生大量氧自由基以加重炎性反應(yīng)，也可造成胃黏膜損傷［14］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療12個(gè)月后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平高于對(duì)照組，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療可跟更有效地減輕PCI后血栓高危患者胃黏膜損傷，這可能與氯吡格雷可通過(guò)釋放各種血小板源性生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)血管生成，有利于修復(fù)損傷的胃黏膜有關(guān)。提示對(duì)于胃功能異?；颊?，可優(yōu)先應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板降階治療，以降低患者胃黏膜損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
PCI中支架放置等操作可能會(huì)導(dǎo)致患者血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而激化炎性反應(yīng)，誘導(dǎo)血小板聚集，增加術(shù)后心肌梗死等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15-17］。而臨床應(yīng)用阿司匹林除可起到較好的抗血小板作用外，還能在一定程度上減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療12個(gè)月后血清hs-CRP、IL-6及TNF-α水平低于對(duì)照組，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療可有效減輕PCI后血栓高危患者炎性反應(yīng)，其具體機(jī)制尚不可知，筆者認(rèn)為可能與雙聯(lián)抗血小板降階治療可抑制前列腺素I2和血栓素A2等因子合成有關(guān)，并且其能抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白受體結(jié)合，并介導(dǎo)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板聚集，減輕炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫，但其具體機(jī)制仍需后期進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療前及治療12個(gè)月后LVEDD、LVEF及E/A值值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組患者治療12個(gè)月后LVEDD、E/A值分別小于本組治療前，LVEF分別高于本組治療前，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療并不會(huì)對(duì)PCI后血栓高危患者的心功能產(chǎn)生不良影響。
此外，本研究結(jié)果還顯示，研究組患者主要不良心血管事件發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，表明雙聯(lián)抗血小板降階治療可有效降低PCI后血栓高?；颊咧饕涣夹难苁录l(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率，分析原因?yàn)檩^多患者對(duì)替格瑞洛不耐受，易發(fā)生較嚴(yán)重的出血事件［18-19］；而氯吡格雷可抗血小板聚集，與血管中蛋白結(jié)合率較高，能長(zhǎng)時(shí)間維持機(jī)體的血藥濃度，并能改善血管收縮功能，進(jìn)而降低心血管事件發(fā)生率。
綜上所述，雙聯(lián)抗血小板降階治療可有效減輕PCI后血栓高?；颊哐仔苑磻?yīng)及胃黏膜損傷，降低主要不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)對(duì)患者心功能造成不良影響，安全性較高，但其臨床療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究尚存在不足之處，如納入樣本量較小，且為單中心研究，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚，故后期需增加樣本量、聯(lián)合多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。
作者貢獻(xiàn)：王蓉、胡東南進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；王進(jìn)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陸蕙、付坤進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；付坤進(jìn)行結(jié)果分析與解釋?zhuān)煌跞刈珜?xiě)、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。
本文無(wú)利益沖突。
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