聶 莎，廖 楊，張彬彬，蔡 鵬，戴飛躍

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

膿毒癥是由感染致機(jī)體免疫反應(yīng)失調(diào)，引起全身多臟器功能障礙的一種具有高病死率特點(diǎn)的臨床常見(jiàn)危重癥疾病[1]。胃腸道是膿毒癥最易損害、最晚恢復(fù)的靶器官，膿毒癥胃腸功能障礙以惡心、嘔吐、腹脹、腹腔高壓等為主要臨床表現(xiàn)，病理機(jī)制復(fù)雜。胃腸功能障礙的出現(xiàn)預(yù)示著膿毒癥患者病情加重和預(yù)后欠佳，針對(duì)膿毒癥功能障礙的治療能有效降低患者病死率[2]。臨床在治療原發(fā)病及膿毒癥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上常加用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、調(diào)節(jié)腸道菌群、抑酸等治療[3]，但干預(yù)措施相對(duì)有限，療效不甚明顯。膿毒癥胃腸功能障礙屬中醫(yī)學(xué)“痞滿”“腹脹”等范疇，氣虛腑實(shí)證為其主要證型之一[4]。本研究采用補(bǔ)中益氣合大承氣湯治療膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實(shí)證患者，觀察其對(duì)胃腸功能恢復(fù)情況、炎癥反應(yīng)、胃腸激素及腸黏膜屏障功能指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2019年7月-2020年7月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者70例。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各35例。觀察組剔除/脫落2例；對(duì)照組剔除/脫落3例，共有65例患者完成本次試驗(yàn)。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病、胃腸功能障礙評(píng)分等一般資料詳見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本試驗(yàn)經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018版)》[3]：當(dāng)疑似感染或感染患者膿毒癥序貫器官衰竭評(píng)分(Sequential organ failure assessment，SOFA)較基線上升≥2分時(shí)，診斷為膿毒癥。

胃腸功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《多臟器功能失常綜合征(MODS)病情分期診斷及嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》[5]與《膿毒癥與多臟器功能失常綜合征(2010)》[6]制定：①腸鳴音減弱但未消失，腸蠕動(dòng)減弱，并伴有腹部脹氣(1分)；②腸鳴音近乎消失或消失，腸蠕動(dòng)麻痹，高度腹部脹氣難忍(2分)；③應(yīng)激性潰瘍出血或麻痹性腸梗阻中具備至少1項(xiàng)者(3分)。

膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實(shí)證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《臨床中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]“痞滿”“腹脹”及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)制定：①緩慢起病，反復(fù)發(fā)作；②脘腹脹滿不舒、痞塞，有脹急之形而觸之無(wú)有形之物為主癥；③納呆、食少、便溏、少氣懶言、神疲乏力、肢體倦怠、面色萎黃為兼癥；④大便秘結(jié)、熱結(jié)旁流、欲便不下、腹皮攣急為兼癥；⑤舌淡或紅，苔白，脈沉細(xì)緩而無(wú)力，同時(shí)滿足上述5項(xiàng)者診斷為膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實(shí)證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①同時(shí)滿足膿毒癥、胃腸功能障礙西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②滿足膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實(shí)證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③胃腸功能障礙由膿毒癥所致且≤2分；④患者或患者家屬自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②既往有慢性胃腸道疾病，合并嚴(yán)重血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、惡性腫瘤的患者；③伴有嚴(yán)重肝腎衰竭、器官功能障礙綜合征患者；④中藥不耐受或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；⑤孕婦或哺乳期女性；⑥對(duì)本研究藥物過(guò)敏或有嚴(yán)重過(guò)敏史者。

1.5 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn)

①服藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或過(guò)敏癥狀者；②依從性差而終止服藥者；③治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重生命體征不平穩(wěn)或中途死亡者；④臨床資料不完整者；⑤違背本研究研究方案者；⑥因其他原因需使用對(duì)本研究產(chǎn)生影響藥物的患者。

1.6 治療方法

參照《中國(guó)膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南(2018)》[3]，針對(duì)膿毒癥診斷明確的患者予以早期液體復(fù)蘇、抗感染治療、控制血壓、控制血糖、血管活性藥物、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療。對(duì)照組在膿毒癥常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、保護(hù)胃黏膜、調(diào)節(jié)腸道菌群等胃腸道調(diào)節(jié)治療；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合大承氣湯治療，具體方藥如下：黃芪15 g，升麻5 g，柴胡5 g，黨參15 g，白術(shù)10 g，當(dāng)歸10 g，陳皮6 g，大黃10 g，枳實(shí)10 g，厚樸15 g，芒硝10 g，炙甘草6 g。中藥飲片均由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房提供，配好后由中藥房代煎，每劑中藥加水500 mL，武火后文火煎煮，熬制成藥液200 mL，分成100 mL藥液2袋。用法：根據(jù)患者病情選擇口服/鼻飼給藥/中藥直腸灌注，每次100 mL，2次/天。兩組療程均為14天。

1.7 觀察指標(biāo)

(1)膿毒癥胃腸功能恢復(fù)情況：①采用SOFA及APACHE II評(píng)分評(píng)價(jià)膿毒癥預(yù)后[9]，SOFA評(píng)分總分為0～24分，APACHE II評(píng)分總分為0～71分，分值越高，膿毒癥越嚴(yán)重，預(yù)后越差。②采用胃腸功能障礙評(píng)分[6]、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓[10]評(píng)價(jià)胃腸功能。胃腸功能障礙評(píng)分根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，總分為0～2分，分值越高，胃腸功能越差；腸鳴音評(píng)分總分為0～3分，腸鳴音響亮且10>次數(shù)≥5次/min為0分；腸鳴音中度響亮且5>次數(shù)≥3次/min為1分；腸鳴音輕度響亮且次數(shù)<3次/min為2分；未聞及腸鳴音為3分，分值越高，胃腸功能越差；腹腔內(nèi)壓采用膀胱內(nèi)壓間接法測(cè)量，壓力越高，胃腸功能越差。分別于第1、7、14天進(jìn)行評(píng)估。

(2)炎癥反應(yīng)指標(biāo)：分別于治療前與治療14天后，收集3 mL患者空腹靜脈血進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)。采用免疫熒光法檢測(cè)患者治療前后降鈣素原(PCT)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)水平；采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)患者治療前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞數(shù)(NEUT)、中性粒細(xì)胞百分比(NEUT%)水平。

(3)胃腸激素及腸黏膜屏障功能相關(guān)指標(biāo)：采用酶聯(lián)吸附(ELISA)法檢測(cè)患者治療前與治療14天后血清中胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MTL)、D-乳酸鹽(D-LAC)、二胺氧化酶(DAO)、內(nèi)毒素(ET)水平，試劑盒均購(gòu)自上海江萊生物科技有限公司，批號(hào)分別為JL15243、JL12929、JL45987、JL10437、JL10968，所有操作均按照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后膿毒癥預(yù)后評(píng)分比較

兩組患者膿毒癥預(yù)后SOFA、APACHE II評(píng)分比較，組內(nèi)比較結(jié)果顯示，與本組治療1 d比較，觀察組SOFA、APACHE II評(píng)分7 d、14 d均顯著降低(P<0.01)；對(duì)照組SOFA評(píng)分7 d、14 d顯著降低(P<0.01)，APACHE II評(píng)分7 d降低(P<0.05)，14 d顯著降低(P<0.01)。與本組7 d比較，觀察組、對(duì)照組SOFA、APACHE II評(píng)分14 d均顯著降低(P<0.01)。組間比較結(jié)果顯示，1 d SOFA、APACHE II評(píng)分均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；7 d SOFA評(píng)分觀察組較對(duì)照組降低(P<0.05)，APACHE II評(píng)分顯著降低(P<0.01)；14 d SOFA、APACHE II評(píng)分觀察組較對(duì)照組顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者SOFA、APACHE II評(píng)分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后胃腸功能各項(xiàng)評(píng)分比較

兩組患者胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓比較，組內(nèi)比較結(jié)果顯示，與本組治療1 d比較，觀察組胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓均顯著降低(P<0.01)；對(duì)照組胃腸功能障礙評(píng)分7 d無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，14 d顯著降低(P<0.01)，腸鳴音評(píng)分7 d降低(P<0.05)，14 d顯著降低(P<0.01)，腹腔內(nèi)壓7天、14天均顯著降低(P<0.01)。與本組7 d比較，觀察組胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分降低(P<0.05)，腹腔內(nèi)壓顯著降低(P<0.01)；對(duì)照組胃腸功能障礙評(píng)分、腹腔內(nèi)壓顯著降低(P<0.01)，腸鳴音評(píng)分降低(P<0.05)。組間比較結(jié)果顯示，1 d胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；7 d胃腸功能障礙評(píng)分顯著降低(P<0.01)，腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓降低(P<0.05)；14 d胃腸功能障礙評(píng)分降低(P<0.05)，腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓比較

2.3 兩組患者治療前后炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較

觀察組與對(duì)照組治療后與治療前比較，PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均顯著降低(P<0.01)。組間比較結(jié)果顯示，治療前兩組患者PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組與對(duì)照組比較，PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均顯著降低(P<0.01)。見(jiàn)表4、表5。

表4 兩組患者PCT、hs-CRP、IL-6比較

表5 兩組患者WBC、NEUT、NEUT%比較

2.4 兩組患者治療前后胃腸激素比較

觀察組與對(duì)照組治療后與治療前比較，GAS、MTL均顯著升高(P<0.01)。組間比較結(jié)果顯示，治療前兩組患者GAS、MTL均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組與對(duì)照組比較，GAS顯著升高(P<0.01)，MTL升高(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者GAS、MTL比較

2.5 兩組患者治療前后腸黏膜屏障功能比較

兩觀察組治療后與治療前比較，D-LAC、DAO、ET均顯著降低(P<0.01)，對(duì)照組治療后與治療前比較，D-LAC、DAO降低(P<0.05)，ET顯著降低(P<0.01)。組間比較結(jié)果顯示，治療前兩組患者D-LAC、DAO、ET差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組與對(duì)照組比較，D-LAC、ET均顯著降低(P<0.01)，DAO降低(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 兩組患者D-LAC、DAO、ET比較

3 討論

Sepsis 3.0[11]指出膿毒癥是感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)所致的致命性器官功能障礙，發(fā)病機(jī)制歸因于炎癥反應(yīng)、腸道屏障功能障礙、免疫功能紊亂、凝血功能異常及基因多態(tài)性五大類，責(zé)其發(fā)病之根本在于器官功能障礙或損壞。胃腸道是膿毒癥最易損傷、最早受累、最晚恢復(fù)的靶器官，膿毒癥后炎癥因子浸潤(rùn)胃腸道黏膜，致黏膜水腫、缺血壞死，機(jī)體胃腸功能障礙，進(jìn)而腸道菌群移位進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)及門(mén)靜脈系統(tǒng)，“正反饋”形式進(jìn)一步加重膿毒癥多器官功能障礙[12]。當(dāng)前，膿毒癥胃腸功能障礙患者主要采取早期液體復(fù)蘇、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)、抑酸等對(duì)癥治療，但干預(yù)措施局限，療效欠佳，患者預(yù)后不佳，因此尋求新的治療措施是亟待解決的重要問(wèn)題。

膿毒癥器官功能障礙是感染后機(jī)體存在的整體的病態(tài)狀態(tài)，這與中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)的整體觀不謀而合[13]。膿毒癥胃腸功能障礙是正氣虧虛，體外邪毒趁虛而入，毒邪蓄積，血?dú)獠煌ǎ瑲鈾C(jī)逆亂，瘀血內(nèi)生，脾氣不升，胃氣上逆，腑氣不通，毒熱痰瘀焦灼，停滯胃腸，則出現(xiàn)發(fā)熱、腹脹、惡心、便秘等癥狀，發(fā)為“痞滿”“腹脹”，如《注解傷寒論》曰：“……脾助胃氣消磨水谷，脾氣不轉(zhuǎn)，則胃中水谷不得消磨?！蹦摱景Y胃腸功能障礙以正氣虧虛為本，腑實(shí)不通為標(biāo)，病位在脾胃，腸腑，治療上當(dāng)以益氣健脾、通下破痞之法治之。基于此，本病常予以補(bǔ)中益氣湯合大承氣湯治之，方中黃芪、當(dāng)歸益氣和營(yíng)，佐以升麻、柴胡暢達(dá)陽(yáng)氣，引清氣入脾胃以升；黨參、白術(shù)實(shí)衛(wèi)氣以填中焦；陳皮行衛(wèi)氣則貫其身，以補(bǔ)中益氣湯為本聯(lián)合大承氣湯之苦寒藥釜底抽薪，大黃、芒硝以峻瀉實(shí)結(jié)，枳實(shí)、厚樸暢通胃腸氣機(jī)；炙甘草調(diào)和諸藥，兩方齊用，共奏益氣健脾、通下破痞之功。付嘉明等[14]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯能降低膿毒癥胃腸功能障礙患者炎癥，促進(jìn)胃動(dòng)素、胃泌素分泌，改善患者胃腸功能及其預(yù)后。陳珍珍等[15]在烏司他丁基礎(chǔ)上加用大承氣湯能有效恢復(fù)膿毒癥胃腸功能障礙患者胃腸功能，改善病情，提高臨床療效。

APACHE II評(píng)分能有效評(píng)價(jià)危重疾病的病情及預(yù)后，SOFA評(píng)分能有效評(píng)價(jià)膿毒癥患者器官功能與膿毒癥的關(guān)系，綜合二者能評(píng)估膿毒癥胃腸功能障礙患者的病情嚴(yán)重情況及預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組治療1天、7天、14天 后SOFA、APACHE II評(píng)分均降低，觀察組治療7天、14天后SOFA、APACHE II評(píng)分較對(duì)照組降低，提示補(bǔ)中益氣合大承氣湯在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上更能改善膿毒癥患者的預(yù)后，緩解病情。

胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分與腹腔內(nèi)壓是臨床上常用的胃腸功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，綜合三者能有效評(píng)估膿毒癥胃腸功能障礙患者胃腸功能恢復(fù)情況。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組治療1天、7天、14天 后胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓均降低，觀察組治療7天、14天胃腸功能障礙評(píng)分、腸鳴音評(píng)分、腹腔內(nèi)壓較對(duì)照組降低，提示補(bǔ)中益氣合大承氣湯在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上更能有效改善膿毒癥胃腸功能患者的胃腸功能。

炎癥反應(yīng)是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，也是早期治療的重要靶點(diǎn)，炎癥反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%對(duì)膿毒癥病情進(jìn)程具有靈敏的評(píng)估作用[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組與對(duì)照組治療14天后PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%均降低，觀察組治療14天后PCT、hs-CRP、IL-6、WBC、NEUT、NEUT%較對(duì)照組降低，提示補(bǔ)中益氣合大承氣湯在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上能更好地降低膿毒癥胃腸功能患者炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用。

GAS是胃竇、胃底及十二指腸等處G細(xì)胞分泌的一種胃腸道重要激素，能促進(jìn)胃腸道分泌功能，促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞增殖；MTL是小腸Mo細(xì)胞分泌的能促進(jìn)胃腸道運(yùn)輸水、電解質(zhì)的消化道激素之一，二者能有效評(píng)估膿毒癥胃腸功能障礙患者的胃腸激素恢復(fù)狀況[17]。D-LAC是一種不易被機(jī)體吸收的胃腸道細(xì)菌固有產(chǎn)物，腸道屏障損害后，黏膜通透性變大，D-LAC可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，致血清中D-LAC水平升高；DAO是腸黏膜絨毛細(xì)胞分泌的能調(diào)控組胺代謝的內(nèi)酶，腸道損傷后DAO大量入血；ET是G—菌細(xì)胞壁中特異性脂多糖，腸道損傷后細(xì)菌移位，ET進(jìn)入血液中，能有效反映早期腸道屏障功能損傷，三者綜合分析能有效評(píng)估膿毒癥胃腸功能障礙患者的腸道屏障功能[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療14天后GAS、MTL均升高，D-LAC、DAO、ET均降低，觀察組治療14天后GAS、MTL較對(duì)照組升高，D-LAC、DAO、ET較對(duì)照組降低，提示補(bǔ)中益氣合大承氣湯在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上能更好地改善膿毒癥胃腸功能患者胃腸激素分泌，修復(fù)腸道屏障功能。

綜上所述，在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，補(bǔ)中益氣合大承氣湯結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療能更好地促進(jìn)胃腸激素分泌，修復(fù)腸道屏障功能，降低炎癥反應(yīng)，改善胃腸道功能，進(jìn)而有效改善膿毒癥胃腸功能障礙患者的預(yù)后，為中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥胃腸功能障礙提供臨床依據(jù)。