劉波，唐玉蘭，廖韋靜，黎良勝

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optical spectrum disorders，NMOSD）是一組主要由體液免疫參與，抗原-抗體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病譜，其發(fā)病急，癥狀重，預(yù)后較差，致殘率高[1]?？顾?通 道 蛋 白4（aquaporin protein 4，AQP4）抗 體（AQP4-IgG）是其最特異性的血清學(xué)標(biāo)志，為其致病性抗體，在NMOSD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)仍有20%的NMOSD 患者的血清AQP4-IgG 抗體呈陰性[2]，且用目前的發(fā)病機(jī)制尚不能完全解釋其病變特征，推測(cè)其體內(nèi)合并其他的病理性抗體和生物標(biāo)志物。目前認(rèn)為NMO 最本質(zhì)的病理機(jī)制是星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷，神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志性生物標(biāo)志物[3,4]。相關(guān)研究表明[5]，NMO 患者的血清中GFAP 濃度明顯高于對(duì)照組，但這種升高是否與視神經(jīng)病變或脊髓病變相關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。鑒于現(xiàn)國(guó)內(nèi)關(guān)于GFAP 抗體陽(yáng)性的NMOSD患者臨床特點(diǎn)的研究較少，本研究回顧性分析合并血清GFAP 抗體陽(yáng)性的NMOSD 患者的臨床特征，進(jìn)一步探討血清GFAP抗體在NMOSD中的臨床意義，為GFAP 抗體陽(yáng)性的NMOSD患者的診療提供策略。

收集2016年9月至2020年5月就診于廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院及廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診或住院部的NMOSD 患者71 例，均符合2015 年國(guó)際NMO 診斷小組修訂的NMOSD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并且急性期均未接受大劑量糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙陽(yáng)性抗體；嚴(yán)重肝腎等重要臟器損害、血液病及免疫缺陷病及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病。71例患者包括AQP4 抗體并GFAP 抗體陽(yáng)性患者17 例（GFAP 組）和僅AQP4 抗體陽(yáng)性患者54 例（AQP4組）：①GFAP 組，男2 例，女15 例；首發(fā)年齡19～61歲，首發(fā)平均年齡（37.82±12.67）歲；②AQP4 組，男3例，女51 例；首發(fā)年齡13～69 歲，首發(fā)平均年齡（35.69±9.90）歲。分析比較2 組患者的臨床資料，包括性別、首發(fā)年齡、首發(fā)癥狀、發(fā)病時(shí)間、臨床特征、急性期EDSS 評(píng)分、血清AQP4 抗體、GFAP 抗體濃度、自身免疫抗體、磁共振影像等，并收集GFAP抗體陽(yáng)性患者經(jīng)大劑量甲潑尼龍沖擊治療后的擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分量表（expanded disability status scale，EDSS）評(píng)分，比較激素治療前后的EDSS 評(píng)分，分析激素的治療效果。

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，Pearson χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)算資料以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，非參數(shù)檢驗(yàn)Mann-Whitney U方法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2組患者均以女性為多，2組間的性別、首發(fā)平均年齡、首發(fā)癥狀、合并自身免疫抗體及其他自身免疫疾病比例、EDSS 評(píng)分相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。GFAP 組中14 例有脊髓損害，脊髓損害≥3 節(jié)段有78.5%（11/14），≤2 節(jié)段21.5%（3/14）；AQP4組中47例有脊髓異常信號(hào)，脊髓損害≥3節(jié)段76.5%（36/47），≤2 節(jié)段23.5%（11/47）。2 組患者脊髓損害節(jié)段≥3及≤2節(jié)段比例相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GFAP 組患者的血清GFAP 抗體濃度主要集中在1∶10 與1∶100 之間，其中1∶100 6 例（14.8%），1∶32 3 例（18.5%），1∶10 8 例（31.5%）。將GFAP 抗體濃度為1∶100 定義為高濃度亞組，1∶32 及1∶10 定義為低濃度亞組，比較2 亞組的EDSS 評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2亞組的EDSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.072），提示GFAP抗體血清濃度與疾病的殘疾損害程度無(wú)相關(guān)性。

表1 2組NMOSD患者的臨床特征

組別GFAP組AQP4組自身免疫抗體陽(yáng)性/[例(%)]3(17.6)17(31.5)合并其他系統(tǒng)性免疫疾病/[例(%)]1(5.9)3(5.6)治療前EDSS/[分,M(QR)]3.0(1.0,8.5)3.0(1.0,8.5)

17 例GFAP 抗體陽(yáng)性患者中，單用激素治療13例，激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療3 例，激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療1例。17例患者經(jīng)治療后EDSS評(píng)分為2.0（0.5，3.75）分，由3.0 分下降至2.0 分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=－1.995，P=0.046），表明治療均有效。13 例經(jīng)單用激素治療后患者的EDSS 評(píng)分為2.0（0.5，3.75）分，由3.0 分下降至2.0 分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=－3.822，P=0.000），提示單用激素治療可以顯著降低GFAP 抗體陽(yáng)性NMOSD 患者神經(jīng)功能殘疾程度。

本研究對(duì)GFAP 抗體陽(yáng)性的NMOSD 患者臨床特征進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，該類患者中年女性患者居多，男女發(fā)病比例為1∶7.5，發(fā)病年齡分布較廣，首次發(fā)病年齡可分布于19～61歲，首發(fā)癥狀多易累及視神經(jīng)、脊髓；這些流行病學(xué)特征與AQP4 抗體陽(yáng)性的NMOSD 患者相比無(wú)明顯差異，也與國(guó)內(nèi)外報(bào)道的NMOSD臨床特征相似[1,6]。但Sechi等[7]的研究卻認(rèn)為，GFAP-IgG相關(guān)性NMO與AQP4-IgG相關(guān)性NMO在臨床表現(xiàn)、腦脊液及影像學(xué)等方面有重要的區(qū)別。分析其原因可能是由于本研究納入的GFAP抗體陽(yáng)性的NMOSD患者樣本量較小。盡管如此，本研究亦發(fā)現(xiàn)2 組患者臨床特征的一些差異。例如，GFAP抗體陽(yáng)性的NMOSD患者較少以視神經(jīng)脊髓炎及其他腦干綜合征為首發(fā)癥狀，這也進(jìn)一步印證了Sechi等的結(jié)果。后續(xù)需要增大樣本量進(jìn)一步證實(shí)GFAP 抗體陽(yáng)性的NMOSD患者的臨床特征。

GFAP是一種Ⅲ型中間絲狀蛋白，以單體形式存在，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷及相關(guān)疾病發(fā)病中起重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，GFAP 的損傷或缺損導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘繼發(fā)性脫失，進(jìn)而引起星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷、神經(jīng)元軸索變性及死亡[8]。而星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷被認(rèn)為是NMO 最本質(zhì)的病理改變。陳小玲等[9]的研究也發(fā)現(xiàn)CSF-GFAP 水平與急性期EDSS 評(píng)分呈正相關(guān)，并認(rèn)為CSF-GFAP 水平與NMOSD 疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，CSF-GFAP 水平可作為NMOSD 病情評(píng)估依據(jù)。此外，Sechi 等[7]的研究也指出NMO急性期腦脊液的GFAP-IgG水平顯著增高，且與臨床癥狀和脊髓損害的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但經(jīng)激素治療好轉(zhuǎn)后，腦脊液表達(dá)降至正常水平。本研究結(jié)果顯示GFAP抗體陽(yáng)性患者的抗體血清濃度與急性期EDSS 評(píng)分無(wú)相關(guān)性，提示血清抗體濃度與疾病的殘疾損害程度無(wú)相關(guān)性。本研究結(jié)果和目前研究的結(jié)果存在差異，分析其原因可能是本研究部分患者為復(fù)發(fā)患者，且評(píng)價(jià)疾病的殘疾損害程度的EDSS 評(píng)分為多次復(fù)發(fā)后累積殘疾評(píng)分，而檢測(cè)的血清GFAP 抗體濃度僅為此次免疫損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞破壞的反應(yīng)，亦或系樣本量過(guò)小所致，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

目前NMOSD 急性期治療主要藥物有糖皮質(zhì)激素沖擊、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、血漿置換、激素聯(lián)合免疫抑制劑等[10]。本研究中所有患者急性期經(jīng)激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后癥狀均得到緩解，這表明合并GFAP 抗體陽(yáng)性的NMOSD疾病預(yù)后較好。

本研究存在一定的局限性。首先樣本量較小，其次本研究?jī)H對(duì)患者的血清抗體濃度進(jìn)行分析，而未對(duì)腦脊液中抗體的表達(dá)情況進(jìn)行研究，此外也沒(méi)有對(duì)激素治療后GFAP 抗體的轉(zhuǎn)歸與療效進(jìn)行分析。在后續(xù)的臨床研究中應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，更深入地探討GFAP 抗體陽(yáng)性在NMOSD 疾病的臨床意義。綜上所述，合并GFAP 抗體陽(yáng)性患者在發(fā)病年齡、男女性別比例、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)等方面與AQP4 抗體陽(yáng)性的NMOSD患者相似，但合并GFAP抗體陽(yáng)性的NMOSD患者較少以視神經(jīng)脊髓炎及腦干綜合征為首發(fā)癥狀。GFAP抗體陽(yáng)性的NMOSD患者對(duì)激素治療敏感，預(yù)后較好，但臨床中需注意與自身免疫膠質(zhì)纖維酸性蛋白星型細(xì)胞病相鑒別，遇到AQP4 抗體陰性的NMOSD進(jìn)一步行GFAP抗體檢測(cè)將有助于診治。