陳盛，王高華

抑郁癥（depression）是一種嚴(yán)重的情感性精神障礙綜合征，其典型臨床表現(xiàn)為情緒低落、意志活動(dòng)減退、思維遲緩，可伴有腹脹、胸悶、疼痛等軀體不適[1,2]。目前，全球抑郁癥患者高達(dá)3.5 億人，而我國超過2 600余萬，預(yù)計(jì)2020年底，抑郁癥會(huì)成為僅次于冠心病的全球第二大疾病負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響個(gè)人和家庭生活，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)和公共醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)帶來沉重負(fù)擔(dān)[3]。由于缺乏客觀生物學(xué)指標(biāo)，目前臨床上對于抑郁癥的診斷，主要是基于患者的臨床表現(xiàn)，而部分患者發(fā)病隱匿，以軀體不適就診，缺乏抑郁癥典型癥狀，同時(shí)由于接診醫(yī)生對疾病認(rèn)識(shí)的局限性，早期患者可能出現(xiàn)漏診和誤診，影響治療和預(yù)后[4,5]。

非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）作為細(xì)胞生命活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)因子，廣泛參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、周期及凋亡等生物學(xué)過程，與帕金森病、阿爾茲海默病、精神分裂癥等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，LncRNA）屬于非編碼RNA 的一種，占全部ncRNA的80%～90%。與miRNA、circ-RNA等ncRNA相比，LncRNA序列長，具有復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，能與多種不同的蛋白結(jié)合，因此攜帶的信息量更豐富，功能也更多樣。既往研究表明，LncRNA 可能參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，并可能作為潛在的診斷和預(yù)后標(biāo)志物及藥物治療靶點(diǎn)，這為探索抑郁癥的客觀診斷指標(biāo)、療效預(yù)測及藥物開發(fā)提供了嶄新的研究思路。本文通過查閱文獻(xiàn)及相關(guān)資料，首次就LncRNA 在抑郁癥中的作用進(jìn)行系統(tǒng)綜述，重點(diǎn)突出外周血LncRNA作為抑郁癥潛在的診斷標(biāo)志物的可能性。

1 LncRNA

1.1 LncRNA分子概述

LncRNA 是一類長度大于200 個(gè)核苷酸，但無蛋白質(zhì)編碼功能的RNA[6]，最初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄的副產(chǎn)物[7]，不具有重要生物學(xué)功能，但近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA 可作為細(xì)胞中重要的“媒介”，能在轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后及表觀遺傳水平參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)過程，并與心血管疾病、惡性腫瘤、神經(jīng)精神疾病等密切相關(guān)[8-10]。

1.2 LncRNA的生物功能及作用機(jī)制

1.2.1 LncRNA參與表觀遺傳調(diào)控 表觀遺傳是在不改變基因型的情況下，通過組蛋白修飾、DNA 甲基化、基因沉默及基因組印記等方式，使基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的改變[11]。研究表明，LncRNA 通過與不同的蛋白相互作用，調(diào)控表觀遺傳現(xiàn)象，參與不同的生理及病理過程[12]。LncRNA GClnc1可作為分子支架與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（WDR5）及組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（KAT2A）互作，影響其在組蛋白上的定位并調(diào)控靶基因組蛋白修飾模式，從而促進(jìn)胃癌的發(fā)生[13]。LncRNA H19 能結(jié)合S-腺苷同型半胱氨酸水解酶（SAHH）并抑制其活性，敲低LncRNA H19 能激活SAHH，提高DNMT3B 蛋白介導(dǎo)的DNA 甲基化，引起許多基因位點(diǎn)甲基化水平改變[14]。LncRNAATA3-AS1通過與MLL甲基轉(zhuǎn)移酶組分互作并與DNA形成R環(huán)從而改變甲基轉(zhuǎn)移酶在染色體上的定位影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞的分化[15]。

1.2.2 LncRNA 參與基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 研究表明，LncRNA 可通過與轉(zhuǎn)錄因子、RNA 聚合酶Ⅱ等相互作用參與對基因轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)控。Perry等[16]發(fā)現(xiàn)，LncRNA Silc1 在再生神經(jīng)元中高表達(dá)，通過順式作用活化轉(zhuǎn)錄因子Sox11，促進(jìn)神經(jīng)元的再生。McHugh 等[17]研究表明，LncRNA XIST 通過直接與Sharp 蛋白相互作用，募集SMRT 蛋白，激活組蛋白去乙?；窰DAC3 并使組蛋白去乙?；瑥亩谡麄€(gè)X染色體上排除RNA聚合酶Ⅱ來抑制轉(zhuǎn)錄，引起X染色體沉默。

1.3 LncRNA參與轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控

轉(zhuǎn)錄后的mRNA經(jīng)過剪接、加尾、加帽，成為成熟mRNA，隨后進(jìn)入蛋白質(zhì)翻譯過程，LncRNA可通過影響轉(zhuǎn)錄后一系列過程參與轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控[18]。LncRNA MALAT1在卵巢癌中高表達(dá)，并與腫瘤分級(jí)、分期及生存相關(guān)，敲低LncRNA MALAT1可降低RBFOX2蛋白的表達(dá)，引起KIF1B基因的促凋亡同工型（KIFB1B-β）的優(yōu)先剪接，從而降低卵巢癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力[19]。LncRNA可通過影響mRNA的穩(wěn)定性或mRNA的降解，影響靶基因蛋白表達(dá)，參與不同的生物學(xué)過程。Xu等[20]發(fā)現(xiàn)，定位于細(xì)胞質(zhì)中的LncRNA Sros1 能阻斷RNA 結(jié)合蛋白CAPRIN1 與STAT1 基因mRNA 的結(jié)合，提高STAT1 mRNA 的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)IFN-γ/STAT1 介導(dǎo)的先天免疫。Shen 等[21]研究表明，LncRNA RI 可作為競爭性內(nèi)源RNA 保護(hù)RAD51 mRNA的表達(dá)，參與調(diào)控DNA雙鏈斷裂后的同源重組修復(fù)。此外，LncRNA 還可影響蛋白質(zhì)翻譯過程，調(diào)控靶基因的蛋白水平。在RNA 結(jié)合蛋白HuR 低表達(dá)時(shí)，LncRNA p21 與靶基因JUNB 和CTNNB1 的mRNA 結(jié)合更強(qiáng)，從而選擇性地降低靶基因蛋白質(zhì)翻譯[22]。

2 LncRNA在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用

LncRNA 在抑郁癥發(fā)生和發(fā)展中的作用，尚需要進(jìn)一步探索。從現(xiàn)有的研究來看，大量LncRNA 在不同的抑郁癥模型中存在表達(dá)水平的改變。在對因重度抑郁癥而自殺的人群及意外或正常死亡（無抑郁癥病史）人群的大腦內(nèi)前喙扣帶皮質(zhì)進(jìn)行RNA-Seq測序分析發(fā)現(xiàn)，因重度抑郁癥而自殺的人群的大腦內(nèi)前喙扣帶皮質(zhì)中有364 個(gè)LncRNA 表達(dá)水平發(fā)生改變，60%（217/364）左右的LncRNA表達(dá)水平發(fā)生下降，其中有23個(gè)差異表達(dá)的LncRNA 通過了全基因組多次測試校正[23]，提示可能在抑郁癥及其引起的自殺行為中具有重要作用。Issler 等[24]對抑郁癥患者死亡后不同腦區(qū)和對照人群進(jìn)行全基因組測序發(fā)現(xiàn)，LncRNA 占抑郁癥患者不同腦區(qū)差異表達(dá)基因的30%，表明LncRNA 在抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。LncRNA LINC00473是一個(gè)在靈長類動(dòng)物中特異存在、神經(jīng)元中高度富集的LncRNA[25]，研究人員發(fā)現(xiàn)，LINC00473在女性抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)中低表達(dá)，而在男性中無顯著改變，在雌性小鼠前額葉皮質(zhì)神經(jīng)元中過表達(dá)LINC00473 能改善慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激和慢性可變應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為，而雄性小鼠中無明顯效應(yīng)，可能與LINC00473 激活雌鼠中CREB1、改善突觸功能有關(guān)，這一研究提示LncRNA 可能與抑郁癥在女性群體中好發(fā)有關(guān)。Gu 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，LncRNA uc.80 在慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）誘導(dǎo)的大鼠抑郁癥模型海馬組織中發(fā)生下調(diào)，在抑郁癥大鼠海馬組織中過表達(dá)LncRNA uc.80能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化以改善大鼠抑郁樣行為。王驍?shù)萚27]對慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激（chronic social defeat stress，CSDS）誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠及對照組小鼠內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)進(jìn)行LncRNA 芯片分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，CSDS 抑郁癥小鼠模型中有1 752 條差異表達(dá)的LncRNA，其中614 條表達(dá)上升，1 138條表達(dá)降低。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，差異表達(dá)的LncRNA 參與多種信號(hào)通路的調(diào)控，包括：突觸多巴胺能信號(hào)通路、神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號(hào)通路和PI3K/Akt 信號(hào)通路等?；诰垲惙治黾皩?shí)時(shí)熒光定量PCR 驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)LncRNA Gm2694 在CSDS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)和丘腦束旁核中高表達(dá)，紋狀體內(nèi)表達(dá)下降，而海馬和中央杏仁核無明顯改變，通過立體定位儀對小鼠內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)腦區(qū)注射慢病毒沉默LncRNA Gm2694的表達(dá)，可逆轉(zhuǎn)慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激所致小鼠抑郁樣行為，可能與調(diào)控抑郁癥小鼠內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)腦區(qū)的突觸可塑性有關(guān)。Zhu等[28]對激素模擬妊娠誘導(dǎo)的產(chǎn)后抑郁癥小鼠海馬組織測序分析發(fā)現(xiàn)，有5個(gè)LncRNA可能與產(chǎn)后抑郁癥相關(guān)，進(jìn)一步機(jī)制研究表明，LncRNA Gm14205 可能通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中催產(chǎn)素受體從而激活NLRP3 炎癥小體，進(jìn)而促進(jìn)產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生，靶向LncRNA Gm14205 可能作為治療產(chǎn)后抑郁癥的新策略。盡管當(dāng)前的研究揭示抑郁癥中存在LncRNA 表達(dá)譜的改變，但關(guān)于LncRNA 在抑郁癥發(fā)生和發(fā)展中作用的研究還較淺，后續(xù)研究需進(jìn)一步篩選不同腦區(qū)中參與抑郁癥發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵LncRNA 及其可能的作用機(jī)制，以及能否作為潛在的抗抑郁藥物作用靶點(diǎn)。

3 LncRNA作為抑郁癥診斷的生物標(biāo)志物的可能性

近年來，隨著對抑郁癥發(fā)病機(jī)理研究的深入，抑郁癥的診斷手段明顯多樣，但其最重要的診斷依據(jù)仍然是基于患者的臨床表現(xiàn)，容易受患者的主觀體驗(yàn)和接診醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的影響，尋找抑郁癥診斷客觀、有效的分子指標(biāo)是當(dāng)前臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)，越來越多的學(xué)者開始在外周血中尋找可作為抑郁癥診斷的分子標(biāo)志物。Liu 等[29]對抑郁癥患者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行全基因組LncRNA微陣列分析，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，抑郁癥患者外周血單核細(xì)胞中有2 007個(gè)差異表達(dá)的LncRNA，其中1 556個(gè)表達(dá)上調(diào)，441個(gè)表達(dá)下調(diào)，基于基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)有3個(gè)關(guān)鍵性LncRNA（染色體上的定位分別為：chr10:874695-874794，chr10:75873456-75873642 和chr3:47048304-47048512）可 能 在抑郁癥分子發(fā)病機(jī)理中具有重要作用，但未能進(jìn)一步驗(yàn)證。在對抑郁癥患者外周血白細(xì)胞LncRNA 表達(dá)水平檢測的過程中，Seki 等[30]發(fā)現(xiàn)，與年齡、性別相匹配的正常人群相比，LncRNA RMRP 在抑郁癥患者及小鼠外周血白細(xì)胞中低表達(dá)，并與患者癥狀嚴(yán)重程度密切相關(guān)，外周血白細(xì)胞中RMRP可能作為抑郁癥潛在的生物標(biāo)志物。余天浩等[31]對冠心病合并抑郁癥患者血清LncRNA LIPCAR檢測發(fā)現(xiàn)，與單純冠心病患者相比，冠心病合并抑郁癥患者血清LncRNA LIPCAR 表達(dá)水平顯著升高，并與患者冠心病及抑郁癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，LncRNA LIPCAR表達(dá)水平可能用于判斷冠心病患者是否合并抑郁癥。Cui等[32]對廣泛性焦慮障礙、抑郁癥和精神分裂癥患者外周血單核細(xì)胞進(jìn)行全基因組測序分析及實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)，有6個(gè)LncRNA，即TCONS_00019174、ENST00000566208、NONHSAG 045500、ENS-T00000517573、NONHSAT034045和NONHSAT14 2707在抑郁癥患者外周血單核細(xì)胞中表達(dá)下降，而在廣泛性焦慮障礙和精神分裂癥中表現(xiàn)出不同的改變，可作為在非精神病醫(yī)院中區(qū)分抑郁癥和廣泛性焦慮障礙及精神分裂癥的潛在指標(biāo)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[33]，這些LncRNA 的表達(dá)水平與抑郁癥患者自殺風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)出明顯的負(fù)相關(guān)，因此，外周血單核細(xì)胞中LncRNA的表達(dá)可能有助于臨床醫(yī)生判斷抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)，以便及時(shí)治療并預(yù)防，但受限于研究人群的規(guī)模，其結(jié)論需進(jìn)一步驗(yàn)證。基于外周血的生化、分子指標(biāo)在抑郁癥診斷中的應(yīng)用，目前還處于初步探索階段，外周血細(xì)胞中LncRNA、miRNA和circ-RNA等非編碼RNA都可能作為抑郁癥潛在的診斷標(biāo)志物，但需要更多和更大規(guī)模的研究來深入探討和驗(yàn)證。

4 LncRNA在影響抑郁癥療效中的作用及作為預(yù)后標(biāo)志物的可能性

LncRNA 在影響抑郁癥療效中的作用，尚缺乏直接可靠的大規(guī)模人群研究證據(jù)，但從現(xiàn)有的研究來看，LncRNA表達(dá)譜在抗抑郁治療后發(fā)生明顯改變。An等[34]研究發(fā)現(xiàn)，八段錦鍛煉干預(yù)能明顯改善患者抑郁樣行為，對干預(yù)前后患者外周血RNA測序分析發(fā)現(xiàn)，有207 個(gè)LncRNA 表達(dá)水平發(fā)生改變，其中33 個(gè)LncRNA 在鍛煉干預(yù)后發(fā)生上調(diào)、174 個(gè)發(fā)生下調(diào)，對差異表達(dá)的LncRNA進(jìn)行基因集富集分析發(fā)現(xiàn)，對細(xì)胞因子的反應(yīng)、對激素刺激的細(xì)胞反應(yīng)、對cAMP的反應(yīng)、NF-κB的積極調(diào)節(jié)以及與核糖體機(jī)制、細(xì)胞質(zhì)DNA傳感途徑和類固醇生物合成有關(guān)的途徑顯著富集。同時(shí)，現(xiàn)有的研究也表明，抗抑郁藥物可通過靶向LncRNA 發(fā)揮抗抑郁功效。Roy 等[35]對習(xí)得性無助誘導(dǎo)的抑郁癥大鼠海馬組織測序分析發(fā)現(xiàn)，有128 個(gè)LncRNA 的表達(dá)發(fā)生上調(diào)，199個(gè)LncRNA發(fā)生下調(diào)，氟西汀處理能改善大鼠抑郁樣行為，而1/4左右在抑郁癥大鼠中發(fā)生改變的LncRNA在氟西汀處理后表達(dá)水平發(fā)生逆轉(zhuǎn)；Cai等[36]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素緩解大鼠卒中后抑郁樣行為，進(jìn)一步機(jī)制探索發(fā)現(xiàn)，姜黃素能提高大鼠腦組織中LncRNA GAS5 的表達(dá)，而LncRNA GAS5 通過靶向miR-10b/BDNF 軸改善大鼠抑郁行為。此外，也有研究通過在體調(diào)控LncRNA 的表達(dá)以改善抑郁樣行為。Ni 等[37]發(fā)現(xiàn)，在CUMS 誘導(dǎo)的抑郁癥小鼠海馬中，LncRNA TCONS_00019174表達(dá)水平降低，丙咪嗪處理能改善小鼠抑郁樣行為，同時(shí)升高小鼠海馬組織中TCONS_00019174的表達(dá)，過表達(dá)小鼠海馬神經(jīng)元中TCONS_00019174 能通過激活WNT/β-catenin 信號(hào)通路改善CUMS小鼠抑郁樣行為?？傊?，這些研究均提示，LncRNA可能作為潛在靶點(diǎn)用于抑郁癥的治療。盡管當(dāng)前還沒有關(guān)于LncRNA 作為抑郁癥患者預(yù)后標(biāo)志物的報(bào)道，但LncRNA 的表達(dá)水平與抑郁癥患者癥狀嚴(yán)重程度的相關(guān)性已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，后續(xù)對于抑郁人群的研究，可能找到潛在的與預(yù)后相關(guān)的LncRNA。

5 總結(jié)

LncRNA在抑郁癥中的作用研究，目前還處于起步階段，基于高通量測序的手段證實(shí)抑郁癥患者腦區(qū)中存在LncRNA表達(dá)譜的改變，而既往的研究也表明，LncRNA 在神經(jīng)元突觸可塑性、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫領(lǐng)域具有重要調(diào)控作用[38,39]，這些生理、病理過程均與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)，進(jìn)一步說明LncRNA 可能在抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用?；谕庵苎獑魏思?xì)胞LncRNA 表達(dá)譜的改變，篩選潛在的抑郁癥診斷及預(yù)后標(biāo)志物具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但需要在更大規(guī)模的人群中進(jìn)行探索和驗(yàn)證。后續(xù)進(jìn)一步研究，可能就抑郁癥患者外周血中LncRNA 表達(dá)譜的改變，對抑郁癥患者進(jìn)行臨床分期和分型，并基于此進(jìn)行個(gè)體化分子靶向干預(yù)治療，從而提高抑郁癥的診斷和治療水平。