李澤慧，劉茂，張旻

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要累及大腦皮質(zhì)、腦干和脊髓的運(yùn)動神經(jīng)元，臨床多表現(xiàn)為肌肉無力、萎縮，且最終進(jìn)展為四肢癱瘓，累及吞咽及呼吸功能，一般在3～5 年內(nèi)死亡[1]。早期研究認(rèn)為ALS 是一種單純累及運(yùn)動系統(tǒng)的疾病，但越來越多的證據(jù)表明，ALS可累及多個系統(tǒng)，從而引起認(rèn)知功能障礙、精神行為癥狀及自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）功能障礙[2,3]。研究發(fā)現(xiàn)，ALS在早期病程中即可出現(xiàn)輕微心血管自主神經(jīng)功能障礙，從而增加心律失常和猝死的風(fēng)險(xiǎn)[4]。本文將從交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)功能障礙的生理、病理學(xué)表現(xiàn)及可能的機(jī)制對ALS心血管自主神經(jīng)功能障礙進(jìn)行總結(jié)和討論。

1 心血管交感神經(jīng)系統(tǒng)

既往多個研究發(fā)現(xiàn)ALS患者靜息狀態(tài)下的心率（heart rate，HR）顯著高于對照組[4,5]，部分研究發(fā)現(xiàn)血壓（blood pressure，BP）與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5,6]，而亦有其他研究發(fā)現(xiàn)ALS 患者靜息BP 顯著高于對照組[4]。ALS患者給予α腎上腺素受體激動劑時(shí)，BP反應(yīng)性與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而給予α腎上腺素受體阻滯劑時(shí)BP反應(yīng)性較對照組顯著增加，提示ALS患者可能存在外周血管交感神經(jīng)功能亢進(jìn)的亞臨床改變[4]。有研究顯示ALS 患者[8 例ALS，病程（9.5±3.8）年，均依賴呼吸機(jī)]基線時(shí)血漿去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）水平升高[4]，靜脈注射NE 后BP 增加的幅度與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[4]，但其中有2 例循環(huán)衰竭的患者基線NE 水平最高，而BP對靜脈注射NE 的反應(yīng)性最低[4]。NE 由交感神經(jīng)末梢分泌，其水平的增高反映出基線交感神經(jīng)張力的增加，交感神經(jīng)功能亢進(jìn)導(dǎo)致BP 對靜脈注射NE 的反應(yīng)性降低可能與腎上腺素受體下調(diào)或敏感性減低有關(guān)[4]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)8 例運(yùn)動神經(jīng)元病（motor neuron disease，MND）患者[ALS 5 例，病程（47.9±27.2）月，進(jìn)行性脊肌萎縮癥3 例，病程（58.2±26.8）月，均依賴呼吸機(jī)]的基線NE 水平均在正常范圍，但對靜脈注射NE 的反應(yīng)增高（Polinsky 標(biāo)準(zhǔn)[7]），提示腎上腺髓質(zhì)功能正常，腎上腺素受體敏感性增高[7]。這兩項(xiàng)研究從不同角度提示ALS 伴發(fā)心血管交感神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)。具體結(jié)論的差別可能與研究對象的疾病特征、病程和評估方法有關(guān)。

心率變異性（heart rate variability，HRV）的頻域分析可間接反映心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的調(diào)控水平及二者之間的平衡關(guān)系[8]。低頻（low frequency，LF）頻段（0.04～0.15 Hz）和高頻（high frequency，HF）頻段（0.15～0.40 Hz）的HRV 分別反映心臟交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的調(diào)控水平[9]。血壓變異性的頻域分析中，LF頻段的血壓變異性反映血管交感神經(jīng)調(diào)控水平[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)下，ALS患者心率LF功率與對照組無顯著差異或高于對照組，提示交感神經(jīng)功能是保留或亢進(jìn)的[5]；而在交感刺激性實(shí)驗(yàn)中（如傾斜實(shí)驗(yàn)、頸部抽吸法中以0.1 Hz刺激頸動脈壓力感受器）心率和血壓LF功率則出現(xiàn)增加的不足的現(xiàn)象，提示ALS 患者出現(xiàn)了交感神經(jīng)的反應(yīng)性減低[5,11]。然而，對于心率LF功率所反映的生理學(xué)意義尚存在分歧，亦有學(xué)者認(rèn)為心率LF功率同時(shí)反映了交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的心臟調(diào)控水平，因此并不能將心率LF 功率的變化直接等同于交感神經(jīng)心臟調(diào)控水平的改變[8]。

不同于HRV 中LF 功率對于交感神經(jīng)心臟調(diào)控水平的間接反映，肌肉交感神經(jīng)電位測量（用鎢電極直接插入腘窩腓神經(jīng)束，用纖維造影技術(shù)記錄不同時(shí)間段的肌肉放電頻率）可通過直接檢測交感神經(jīng)的動作電位來評估其興奮性，即肌肉交感神經(jīng)活性（muscle sympathetic nerve activity，MSNA）[12]。靜息狀態(tài)下，ALS 患者較對照組的MSNA 顯著增高[6,13]，但在刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)的情況下[如傾斜試驗(yàn)、疼痛刺激、呼吸暫停、下肢負(fù)壓試驗(yàn)（lower body negative pressure，LBNP）、冷加壓實(shí)驗(yàn)]，MSNA的反應(yīng)性卻減低[6,13]。靜息和應(yīng)激兩個狀態(tài)下交感神經(jīng)活動的水平可以用“高限效應(yīng)”，即靜息交感神經(jīng)過度活躍導(dǎo)致其反應(yīng)減弱來解釋[13]。

心臟碘標(biāo)記的間碘變胍（去甲腎上腺素的生理類似物）單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像技術(shù)（metaiodobenzylguanidine-single photon emission computed tomography，MIBG-SPECT）是一種心臟交感神經(jīng)功能的診斷方法[14]。MIBG 的攝取（用“心/縱隔”表示，即heart/mediastinum，H/M）減少表明心臟交感神經(jīng)節(jié)后功能受損[14]，洗脫率（washout ratio，WR）增加則表明心臟交感神經(jīng)節(jié)后功能亢進(jìn)[14]。Tanaka 等[14]發(fā)現(xiàn)ALS 患者（中位病程11 月）的WR顯著高于對照組，而2組的H/M差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示心交感神經(jīng)功能亢進(jìn)。Druschky等[15]則發(fā)現(xiàn)ALS 患者（病程不明確）H/M 顯著低于對照組，認(rèn)為其存在心交感神經(jīng)功能障礙。值得注意的是，該研究中約半數(shù)患者基線HR 超過75 次/分，2例患者甚至達(dá)到心動過速標(biāo)準(zhǔn)，提示可能存在交感神經(jīng)失神經(jīng)引起的受體超敏反應(yīng)[15]。然而，這項(xiàng)研究并未納入WR指標(biāo)，且與Takana研究中的對象所處的病程階段可能不同，這些都可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)差異。

在動物研究方面，Kandinov等[16]發(fā)現(xiàn)SOD1基因G93A突變的轉(zhuǎn)基因小鼠在較早階段（7～14/15周）靜息時(shí)的HR和BP顯著高于野生型小鼠，而在晚期（19～20 周）則顯著減低至與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示ALS所致的心血管系統(tǒng)交感神經(jīng)功能在病程初期表現(xiàn)為亢進(jìn)，而在病程進(jìn)展后下降。ALS患者晚期（死亡前2月內(nèi)）的Q-T間期與早期（起病2月內(nèi)）相比顯著延長，可能也和心臟交感神經(jīng)功能的動態(tài)改變相關(guān)[17]。Shindo等[18]對散發(fā)型ALS進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)靜息MSNA的平均值在第二次（與第一次檢查至少間隔6月）顯著低于首次，且MSNA隨病程的進(jìn)展而減低，提示交感神經(jīng)功能隨病程進(jìn)展逐漸減低。然而，Nygren等[13]卻未發(fā)現(xiàn)靜息MSNA與病程的相關(guān)性。其他學(xué)者也未發(fā)現(xiàn)心率或血壓變異性的頻域和（或）時(shí)域的參數(shù)與ALS 病程的關(guān)系，這可能與研究人數(shù)和研究方法不同有關(guān)，這種分析方法在其代表的生理意義方面具有局限性[5,10]。

2 心臟副交感神經(jīng)系統(tǒng)

既往有研究發(fā)現(xiàn)心臟副交感神經(jīng)的反應(yīng)[深呼吸、Valsalva動作、模擬潛水實(shí)驗(yàn)、握拳試驗(yàn)（sustained handgrip，SHG）]在ALS患者未發(fā)生明顯改變[19]。而Merico等[5]則報(bào)道了ALS深呼吸時(shí)呼氣/吸氣RRI比值（E/I ratio）的改變和Valsalva動作后RRI比值的減低，這項(xiàng)研究中球部起病者約占半數(shù)，比例高于前述研究，提示延髓受累者可能有更嚴(yán)重的ANS損害。

HRV 頻域分析中的HF 頻段反映心臟副交感神經(jīng)調(diào)控水平[8]。在靜息狀態(tài)下，ALS患者心率HF功率以及反映副交感神經(jīng)功能的時(shí)域參數(shù)（SDNN、rMSSD、PNN50%）顯著減低[5,20]。此外，在以每分鐘16 個周期控制呼吸、頸部抽吸法中以0.2 Hz 刺激頸動脈壓力感受器來刺激迷走神經(jīng)時(shí)，心率HF 功率未發(fā)生明顯改變[5,10,11]。以上研究提示副交感神經(jīng)靜息時(shí)的心臟調(diào)控水平以及反應(yīng)性均減低。

3 心血管系統(tǒng)交感與副交感功能平衡

有學(xué)者用HRV 的方法發(fā)現(xiàn)，在靜息狀態(tài)下，ALS 患者的低頻高頻功率比值（LF/HF）增高，提示交感-副交感之間的平衡被破壞，且交感神經(jīng)相對占優(yōu)勢[20]。LF 和HF 功率在刺激交感或副交感神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)中不能相應(yīng)增加或減少[5,10,11]，提示交感和副交感神經(jīng)的反應(yīng)性均減低。Pavlovic 等[20]在Ewing 心血管自主神經(jīng)功能系列試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)的功能障礙較交感神經(jīng)更重。

值得注意的是，這種心血管ANS 損害可能繼發(fā)于缺氧、長期臥床、感染、嚴(yán)重的肌肉萎縮和呼吸衰竭等[19]。然而，并非所有長期使用呼吸機(jī)和嚴(yán)重肌肉萎縮的ALS 患者都會出現(xiàn)心血管ANS 損害，而呼吸機(jī)依賴的Duchenne 肌營養(yǎng)不良患者通常不會出現(xiàn)明顯的循環(huán)波動[4]，提示ALS患者心血管ANS功能障礙更可能是由疾病本身所導(dǎo)致。ANS 損害可能和呼吸衰竭一樣，是造成ALS患者死亡的重要因素。

4 心血管自主神經(jīng)功能障礙機(jī)制

4.1 生理機(jī)制

壓力反射在調(diào)節(jié)BP和HR過程中起到至關(guān)重要的作用[21]。然而，刺激壓力感受器的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ALS患者存在壓力反射敏感性（barorereflex sensitivity，BRS）的減低[22]。壓力反射功能障礙可引起B(yǎng)P與HR的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)異常，比如引起高血壓發(fā)作時(shí)的心動過速[21]；也可導(dǎo)致高血壓后持續(xù)性的低血壓。這種情況常發(fā)生在夜間，去甲腎上腺素在交感神經(jīng)末梢的長期高分泌和交感副交感神經(jīng)失衡引起的血管腎上腺素受體下調(diào)，使得腎上腺素能受體在低敏感的條件下，如交感神經(jīng)張力小幅度降低（夜間交感神經(jīng)張力減低）時(shí)，也可能導(dǎo)致顯著的低血壓，此時(shí)若HR 不出現(xiàn)相應(yīng)的調(diào)節(jié)，可能會導(dǎo)致患者發(fā)生猝死[4]。此外，Tutaj等[23]通過面部冷水試驗(yàn)（為一種基于非壓力反射的實(shí)驗(yàn)，該刺激經(jīng)三叉神經(jīng)傳遞到孤束核，可用于評估非壓力感受器介導(dǎo)的自主神經(jīng)傳出通路的完整性，正常情況下可引起HR的減低和BP的升高，且HR的改變早于BP[24]）發(fā)現(xiàn)，連枷表型的ALS患者與經(jīng)典型ALS和對照組相比，BP的反應(yīng)性顯著增加，而經(jīng)典型ALS患者HR反應(yīng)的潛伏期延長、持續(xù)時(shí)間縮短，提示不同臨床亞型的ALS 患者非壓力感受器依賴性的自主神經(jīng)傳出通路不同形式的異常表現(xiàn)。

4.2 病理機(jī)制

中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（central autonomic network，CAN）（包括島葉皮質(zhì)、扣帶回、杏仁核、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、孤束核和延髓腹外側(cè)等結(jié)構(gòu)）通過復(fù)雜的聯(lián)系在中樞層面調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能[25]。疑核和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的病變[26]提示ANS損害在延髓受累的ALS 患者中更常見[5]，在ALS 患者中神經(jīng)元變性可由運(yùn)動區(qū)擴(kuò)展到自主神經(jīng)控制相關(guān)的核團(tuán)，最終導(dǎo)致患者交感及副交感功能的失衡[5]。研究發(fā)現(xiàn)，ALS 患者下丘腦、額顳葉皮質(zhì)、海馬及杏仁核等部位的神經(jīng)元和皮膚自主神經(jīng)纖維都出現(xiàn)了43 kDa Tar DNA 結(jié)合蛋白（TDP-43）的沉積和膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)包涵體形成，這也為ALS患者中樞及外周自主神經(jīng)的受累提供了病理學(xué)上的依據(jù)[26-29]。值得關(guān)注的是，ALS 可合并額顳葉變性（frontotemporal lobe degeneration，F(xiàn)TLD）[30]，而額顳葉既能調(diào)控認(rèn)知，也是中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一部分[25]，ALS認(rèn)知與自主神經(jīng)功能的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。

除了TDP-43 的沉積，亦有學(xué)者在曾出現(xiàn)過體位性低血壓和心臟驟停的ALS 患者的腦干和胸髓的中間外側(cè)柱（intermediolateralis，IML）發(fā)現(xiàn)了Lewy小體[29]，為脊髓自主神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)受累提供了解剖學(xué)證據(jù)。另外，ALS患者病程中出現(xiàn)的交感神經(jīng)活性異?？赡芘c脊髓IML神經(jīng)元的病變有關(guān)，在病程相對較早的階段交感神經(jīng)活性增高可能由此處神經(jīng)元興奮性增高所致[13]，而中晚期的交感神經(jīng)功能不足則與此處神經(jīng)元丟失所導(dǎo)致的交感神經(jīng)儲備減少有關(guān)[29]。然而，兩例銅/鋅SOD1突變的ALS患者有顯著的構(gòu)音障礙和吞咽困難，并且曾出現(xiàn)直立性低血壓及更嚴(yán)重的自主神經(jīng)衰竭，但從未出現(xiàn)過交感神經(jīng)亢進(jìn)的表現(xiàn)，病理結(jié)果顯示迷走神經(jīng)背核和孤束核的病變以及IML 神經(jīng)元丟失[31,32]。SOD1 基因突變的患者可能具有獨(dú)特的ANS損害特征及病理改變。

5 心血管自主神經(jīng)功能障礙與預(yù)后

Oey等[11]曾通過MSNA將ALS患者分為靜息時(shí)交感神經(jīng)活性增高和正常兩個亞組，前者在LBNP 時(shí)MSNA 反應(yīng)性顯著減低，且醫(yī)學(xué)研究委員會量表（Medical ResearchCouncil scale,MRC scale）評分低于60分，提示靜息時(shí)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)的患者疾病嚴(yán)重程度可能更重。在一項(xiàng)橫斷面研究中，靜息HR 相對較快的組（病程＜36月）與HR較慢組（病程＞36月）相比，病程更短，病情更重，ALS 功能評定量表（ALS functional rating scale，ALSFRS）評分較低[11]。Tanaka 等[14]則對靜息時(shí)交感神經(jīng)功能亢進(jìn)（WR≥40）和正常（WR＜40）的兩個亞組進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)WR顯著增高的組ALSFRS評分更低、疾病進(jìn)展更迅速、生存率更低。以上研究提示靜息狀態(tài)下交感神經(jīng)功能亢進(jìn)的患者可能有更差的預(yù)后。

Pinto 等[33]指出，在夜間氧合正常的患者中，心率變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）在短期觀察中（4 月）不會改變，然而，在一段較長的時(shí)間內(nèi)（2年），趨于下降，其中3例（無心臟疾?。〩R-CV極低的患者在評估的2月后發(fā)生猝死，低HR-CV值可能暗示預(yù)后較差。此外，Q-T間期延長也是預(yù)后不良的指標(biāo)[17]。還有結(jié)果顯示疾病進(jìn)展速率與靜息時(shí)BP的LF功率呈正相關(guān)，與傾斜實(shí)驗(yàn)時(shí)HR的HF功率呈負(fù)相關(guān)[10]，提示監(jiān)測ALS患者心率和血壓變異性有重要意義。

6 總結(jié)

綜上所述，部分ALS患者可能僅存在心血管自主神經(jīng)功能紊亂的亞臨床表現(xiàn)，但也有部分患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能衰竭。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ALS 可引起心血管交感神經(jīng)功能亢進(jìn)及副交感神經(jīng)功能障礙，但自主神經(jīng)功能隨著病程的動態(tài)改變尚存爭議，這需要通過大樣本及多種方法結(jié)合的縱向隨訪去進(jìn)一步研究。此外，ALS心血管自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙既可表現(xiàn)為壓力感受器介導(dǎo)的壓力反射敏感性減低，也可表現(xiàn)為非壓力感受器介導(dǎo)的自主神經(jīng)傳出通路異常。腦干壓力反射中樞相關(guān)核團(tuán)、中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[26,28,29]的病變以及IML神經(jīng)元的異?？赡苁茿LS心血管ANS功能障礙的根源所在，但是這些部位的損害隨ALS病程發(fā)展可能出現(xiàn)的變化尚不明確。此外，不同臨床/基因ALS 亞型相關(guān)的自主神經(jīng)功能異常及其對于預(yù)后的影響有待進(jìn)一步研究。探索我國ALS 患者自主神經(jīng)功能障礙的特點(diǎn)及可能的機(jī)制對于臨床治療和預(yù)后可能具有重要意義。