張 鵬，曹偉靈，葉陳麗，匡海珠，潘明月

（深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 深圳 518001）

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（translocator protein，TSPO）作為地西泮外周結(jié)合位點(diǎn)，于1977年被命名為外周型苯二氮受體［1］，是一個(gè)相對(duì)分子質(zhì)量為 1.4×105～2.0×105的多聚體復(fù)合物的重要組成部分［2］。2001年，Lacapère等［3］成功分離出外周型苯二氮受體的單體，該單體為1.8×104的蛋白，是與藥物配體和膽固醇結(jié)合的最小功能單位。此后，Anholt等［4］通過放射自顯影和亞細(xì)胞分餾法證實(shí)，TSPO主要分布于線粒體外膜（outer mitochondrial membrane，OMM）。然而隨后大量研究發(fā)現(xiàn)，TSPO在內(nèi)外膜銜接處也很豐富，并且可隨被轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)進(jìn)入到內(nèi)膜，并在線粒體內(nèi)膜（inner mitochondrial membrane，IMM）分布［5-7］。

線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）是一個(gè)直徑為2～3 nm的非特異性巨大通道［8］，可將相對(duì)分子質(zhì)量＞1.5×103的物質(zhì)排除在外［9］。許多研究發(fā)現(xiàn)，mPTP的異常開放可引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致線粒體膜電位（mitochondrial membrane potential，MMP）下降，氧化應(yīng)激增加，釋放細(xì)胞色素c（cytochrome c，Cyt c）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，最終觸發(fā)細(xì)胞死亡。因此，mPTP異常開放是缺血再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury，IRI）、急性心肌梗死、炎癥、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）等多種疾病或病理障礙的主要病因之一［10-12］。

TSPO作為mPTP組成的一部分并具備多種生理調(diào)節(jié)功能，決定了其與多種疾病相關(guān)，是當(dāng)前研究熱點(diǎn)之一。本文綜述TSPO與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)病理性疼痛、腫瘤和COPD等多種疾病的關(guān)系及其可能的作用機(jī)制。

1 TSPO結(jié)構(gòu)和生理功能

1.1 結(jié)構(gòu)

蛋白質(zhì)序列分析表明，TSPO有5個(gè)跨膜螺旋（transmembrane helices，TH）［13-14］，對(duì)小鼠 TSPO蛋白分離的多肽進(jìn)行圓二色譜法和核磁共振分析的結(jié)果進(jìn)一步支持這一發(fā)現(xiàn)［15］。Jaremko等［16］通過核磁共振等方法模擬出小鼠TSPO-PK11195復(fù)合物的3D結(jié)構(gòu)（注冊(cè)號(hào)：P50637），該復(fù)合物含有5個(gè)TH（TH1～TH5），在胞漿中按順時(shí)針方向緊密聚集在一起。5個(gè)TH之間均以殘基相連，除連接TH1和TH2的殘基外，其他TH之間的環(huán)均很短（圖1）。早期研究表明，TH1-TH2環(huán)對(duì)PK11195與TSPO結(jié)合至關(guān)重要［17］。拓?fù)浞治鲎C實(shí)，復(fù)合物C端帶正電荷且位于細(xì)胞質(zhì)中，而在受體的內(nèi)膜區(qū)域存在相等數(shù)量的正電荷和負(fù)電荷，其暴露部位的荷電可能對(duì)內(nèi)源性TSPO配體（如膽固醇）的蛋白質(zhì)相互作用起重要作用［18］。Jaipuria等［19］利用固體核磁共振光譜對(duì)TSPO的特異性殘基進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，TSPO在膜中處于單體-二聚體動(dòng)態(tài)平衡，而與膽固醇結(jié)合后導(dǎo)致整個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，單體形式增多。

圖1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TSPO）結(jié)構(gòu)示意圖.TH：跨膜螺旋.

1.2 生理功能

TSPO廣泛分布于外周組織，尤其是合成類固醇類物質(zhì)的組織，如肝、心、腎和肺等［2，17］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TSPO主要存在于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元［20-21］。TSPO的內(nèi)源性配體有原卟啉Ⅸ和膽固醇等，苯二氮類化合物Ro5-4864和異喹啉甲酰胺類化合物PK11195等是其外源性配體。TSPO主要的生理功能是將膽固醇由OMM轉(zhuǎn)運(yùn)到IMM［22］，這是類固醇和膽汁酸生物合成的限速步驟。膽固醇被TSPO轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)后生成孕烯醇酮，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成性激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇和神經(jīng)類固醇等具有特異性功能的類固醇激素［14］，這些激素被轉(zhuǎn)運(yùn)至相應(yīng)靶器官后發(fā)揮各自的生理功能。

另一方面，TSPO是mPTP的組成成分［23］，與電壓依賴性陰離子通道（voltage dependent anion channels，VDAC）和腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenine nucleotide transporter，ANT）相互作用并構(gòu)成mPTP的骨架，在調(diào)節(jié)mPTP的開放中發(fā)揮重要作用［24-26］。這一作用通過大鼠腦部模型中Ca2+誘導(dǎo)的mPTP開放可被抗TSPO抗體延遲得到證實(shí)［27］。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，抗TSPO抗體在阻斷mPTP開放方面比環(huán)孢素A（一種mPTP開放阻斷劑）更有效［28］，提示TSPO可能直接參與mPTP的形成和調(diào)控。

2 與TSPO相關(guān)的疾病

TSPO的廣泛表達(dá)及其所具備的生理功能決定了其可能在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。近年來，大量研究表明，TSPO與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)病理性疼痛、腫瘤和COPD等疾病密切相關(guān)。

2.1 心血管疾病

研究表明，TSPO在心肌組織有較高的表達(dá)，并且參與多種心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，如IRI［29］、動(dòng)脈粥樣硬化［30］和心律失常［31］等。心血管疾病是一種常見的公共衛(wèi)生疾病，是全球發(fā)病率和死亡率都很高的疾病之一［32］。心肌缺血損傷易導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭和心律失常等。心肌缺血時(shí)需要迅速恢復(fù)氧合血流量，從而挽救心肌細(xì)胞的不可逆損傷［33］。然而，恢復(fù)供血后過量的自由基會(huì)攻擊原有的缺血組織，造成再灌注損傷［34］。Paradis等［35］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠IRI模型中，TSPO選擇性配體4'-氯地西泮可抑制氧化應(yīng)激、改善線粒體功能、消除線粒體內(nèi)膽固醇和氧甾酮的積累，從而保護(hù)心臟。該團(tuán)隊(duì)2010年發(fā)現(xiàn)的新化合物TRO40303作為TSPO膽固醇結(jié)合位點(diǎn)特異性配體，也具有同樣的效果［36］。TRO40303可延遲缺氧2 h后復(fù)氧的成年大鼠心肌細(xì)胞mPTP的開放和細(xì)胞死亡，并可抑制過氧化氫處理的新生大鼠心肌細(xì)胞mPTP的開放。此外，TRO40303可顯著減少活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生以及鈣潴留。Motloch等［37］在最近的一篇綜述中強(qiáng)調(diào)TSPO通過影響mPTP從而在ROS誘導(dǎo)的ROS再生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，認(rèn)為mPTP隨著ROS水平升高而被激活，而mPTP的激活與心肌細(xì)胞死亡直接相關(guān)。

2.2 神經(jīng)退行性疾病

TSPO在神經(jīng)系統(tǒng)中主要位于膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。當(dāng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活時(shí)，TSPO的表達(dá)水平顯著升高。大量研究發(fā)現(xiàn)，TSPO在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變的大腦組織中高表達(dá)［38-40］。近年來，TSPO作為神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物被廣泛研究。2019年，Werry等［41］總結(jié)了基于正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）技術(shù)檢測(cè)TSPO在神經(jīng)退行性疾病中作為神經(jīng)炎癥標(biāo)志物的研究進(jìn)展。盡管病因不同，神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）、帕金森病和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等的病理特征［42-44］。監(jiān)測(cè)神經(jīng)炎癥的發(fā)展軌跡，有助于了解神經(jīng)炎癥的病因和疾病進(jìn)展的程度。在神經(jīng)退行性疾病進(jìn)程的初級(jí)階段發(fā)現(xiàn)炎癥，應(yīng)盡早治療［45］。要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，就需要神經(jīng)炎癥的生物標(biāo)志物，TSPO便是有望成為該標(biāo)志物的蛋白。TSPO的PET典型放射性配體是［11C］（R）-PK11195，放射自顯影研究顯示，AD患者大腦中［3H］PK11195結(jié)合增加，并且在乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低的區(qū)域更為明顯［46-47］。近年來，還發(fā)現(xiàn)其他改良型放射性標(biāo)記TSPO配體，如18F標(biāo)記的外周型苯二氮受體28類似物［18F］-FEPPA［48］、18F標(biāo)記的N，N-二乙基-2-（2-［4-（2-氟乙氧基）-苯基］-5，7-二甲基-吡唑［1，5-a］嘧啶基）乙酰胺［18F］DPA-714［49］和18F標(biāo)記的吡啶基異喹啉衍生物（R）-［18F］NEBIFQUINIDE［50］。

TSPO不僅可以作為神經(jīng)炎癥的生物標(biāo)志物，其配體對(duì)神經(jīng)退行性疾病也有潛在治療價(jià)值。Christensen等［51］用雌性3xTg-AD小鼠建立老年癡呆模型，連續(xù)5周給予PK11195（3 mg·kg-1，每周1次）后發(fā)現(xiàn)，小鼠開臂滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且小鼠自發(fā)交替行為顯著增加25%，表明PK11195可顯著改善老年癡呆模型小鼠的焦慮情緒和記憶力。Leva等［52］結(jié)合臨床、行為學(xué)、組織病理學(xué)、生化和分子生物學(xué)方法研究表明，低劑量且耐受良好的TSPO配體XBD173能有效改善髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的臨床癥狀和神經(jīng)病理改變。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，XBD173（10 mg·kg-1）可以改善髓鞘蛋白脂質(zhì)蛋白誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠運(yùn)動(dòng)功能，恢復(fù)脊髓和大腦髓鞘堿性蛋白的水平，降低血清中促炎細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素17α、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子）的水平。綜上所述，TSPO在神經(jīng)退行性疾病的診斷和治療中發(fā)揮重要作用，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了全新思路。

2.3 神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛是慢性疼痛的一種，臨床主要特征為自發(fā)性疼痛和痛覺過敏等，目前采用抗抑郁藥、抗癲癇藥和阿片類藥物等治療［53］，但有效率一般＜50%［54］。因此，尋找并研發(fā)更有效、靶向性更好的治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物尤為重要。近年來，發(fā)現(xiàn)TSPO作為靶點(diǎn)在治療神經(jīng)病理性疼痛方面發(fā)揮重要作用。徐霜霜等［55］通過鞘內(nèi)注射TSPO激動(dòng)劑Ro5-4864研究發(fā)現(xiàn)，在SD大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型中，與對(duì)照組相比，Ro5-4864可顯著緩解SD大鼠的痛覺超敏現(xiàn)象，并可調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性。馬冰潔等［56］研究了背根神經(jīng)節(jié)TSPO對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的影響，得出了相同的結(jié)論。Liu等［57］以L5脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究了脊髓TSPO與神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)系。結(jié)果顯示，在結(jié)扎后的脊髓背側(cè)，TSPO升高呈現(xiàn)出時(shí)間依賴性，且其激動(dòng)劑Ro5-4864可以劑量依賴性方式緩解大鼠機(jī)械性異位痛。上述結(jié)果表明，TSPO可能作為一個(gè)新靶點(diǎn)，用于治療或預(yù)防神經(jīng)病理性疼痛。

2.4 腫瘤

TSPO的表達(dá)水平與多種腫瘤的惡性程度成正相關(guān)，且與患者的生存率成負(fù)相關(guān)。因此，TSPO可用作多種癌癥的生物標(biāo)志物［58-61］。Milenkovic等［62］運(yùn)用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除人源小膠質(zhì)細(xì)胞C20細(xì)胞中的TSPO后，C20細(xì)胞內(nèi)類固醇生成減少，MMP、細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度和呼吸功能均降低，表明TSPO是細(xì)胞維持正常功能必不可少的成分。Unterrainer等［59］對(duì)組織學(xué)確診的膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行18F-GE-180（一種新型TSPO配體）PET檢查，以評(píng)估腫瘤背景和PET體積的最大比率和平均比率。他們發(fā)現(xiàn)，18F-GE-180的攝入量與世界衛(wèi)生組織的腫瘤分類高度相關(guān)。Montagner等［63］發(fā)現(xiàn)了一種新的基于銅的抗癌金屬藥物CuBr2（TZ6），并通過實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)方法分析其結(jié)構(gòu)及其與TSPO的親和性。結(jié)果表明，其可靶向TSPO，相對(duì)于正常細(xì)胞，其在體內(nèi)外對(duì)癌細(xì)胞具有較高選擇性。然而，TSPO是否可作為所有癌癥標(biāo)志物仍需進(jìn)一步研究。Bhoola等［64］采用原位雜交和RT-PCR技術(shù)研究了TSPOmRNA在不同類型的正常和癌組織中的轉(zhuǎn)錄水平。結(jié)果表明，在肝癌和腦癌組織中，TSPO轉(zhuǎn)錄水平顯著升高，而在肺癌中則顯著降低。定量RT-PCR結(jié)果也證實(shí)，正常肺細(xì)胞系MRC-5中TSPOmRNA水平高于肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549。由此可見，TSPO并不是在所有癌癥組織或細(xì)胞中的表達(dá)水平均升高，但與正常組織相比，TSPO的表達(dá)水平確實(shí)發(fā)生了變化。其在各類腫瘤中的作用仍需進(jìn)一步研究。

2.5 COPD

COPD是一種慢性肺部疾病，以進(jìn)行性氣流受限和慢性炎癥為主要特征。近年來發(fā)現(xiàn)，TSPO對(duì)COPD的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果顯示，TSPO在肺上皮細(xì)胞中有大量表達(dá)［65］，提示TSPO在肺中可能發(fā)揮重要作用。吸煙是COPD的主要誘因，研究報(bào)道，煙霧中的物質(zhì)可通過降低TSPO的結(jié)合水平來調(diào)控細(xì)胞凋亡，從而降低其相關(guān)的促凋亡和抗癌活性［66］。早在1999年，Das等［67］便發(fā)現(xiàn)苯二氮配體Ro5-4864可以抵消異丙腎上腺素引起的豚鼠肺泡Ⅱ型細(xì)胞游離Ca2+水平升高，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞表面活性物質(zhì)的分泌。Zeineh等［68］分別用TSPO低親和力配體CB204和高親和力配體CB86預(yù)防氯化鈷誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞H1299的缺氧。結(jié)果顯示，CB204可以顯著抑制缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性、ROS生成和MMP去極化等，表明TSPO可能是COPD治療藥物的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3 TSPO可能的作用機(jī)制

3.1 調(diào)節(jié)mPTP的開放

線粒體是一種動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，具有多種功能，包括ATP合成、維持體內(nèi)Ca2+平衡、衰老和細(xì)胞死亡等。線粒體具有獨(dú)特的雙膜結(jié)構(gòu)，包括OMM、膜間隙、IMM和基質(zhì)［69］。OMM允許大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、離子和能量分子進(jìn)入IMM，而IMM向內(nèi)形成褶皺，大分子相對(duì)不易滲透。線粒體膜的完整性對(duì)線粒體的正常功能至關(guān)重要。mPTP是一個(gè)Ca2+增多誘導(dǎo)開放的通道，作為線粒體膜內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的通道，其正常開放具有重要意義。在MMP的驅(qū)動(dòng)下，Ca2+可通過單向轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體基質(zhì)中。MMP下降導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，從而導(dǎo)致mPTP的異常開放［70］。反之，如果mPTP異常開放，則會(huì)導(dǎo)致IMM和OMM之間的離子紊亂，從而導(dǎo)致MMP的下降。

研究證實(shí)，TSPO主要位于OMM，并與VDAC和ANT相互作用，構(gòu)成mPTP的主要組成部分，在調(diào)節(jié)mPTP開放中發(fā)揮重要作用［24-26］。李敬遠(yuǎn)等［71］對(duì)激動(dòng)大鼠心肌細(xì)胞線粒體TSPO是否能抑制Ca2+誘導(dǎo)的mPTP開放進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，Ro5-4864與TSPO結(jié)合后改變了ANT的構(gòu)象，使其在IMM基質(zhì)側(cè)與ADP和ATP結(jié)合，最終抑制mPTP的開放。此外，研究發(fā)現(xiàn)，一種抗TSPO抗體，在阻斷mPTP的開放方面比環(huán)孢素A更有效，提示TSPO可能直接參與mPTP開放的形成和調(diào)控。

多種藥物可通過TSPO調(diào)控mPTP的開放發(fā)揮藥效。在老年群體以及AD患者的大腦中，高濃度Ca2+和ROS可激活TSPO，從而激活mPTP，導(dǎo)致MMP下降，ROS產(chǎn)生持續(xù)增加、心肌磷脂氧化以及Cyt c釋放（圖2）［72］。Paradis等［35］發(fā)現(xiàn)，心臟IRI大鼠線粒體氧化磷酸化水平降低，mPTP開放敏感性增加，膽固醇攝取增加，而選擇性TSPO配體4'-氯地西泮可抑制氧化應(yīng)激，降低mPTP開放的敏感性，從而改善線粒體功能，消除膽固醇的累積，保護(hù)心臟。

圖2 Ca2+或活性氧（ROS）增多導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放.高濃度Ca2+和ROS的產(chǎn)生激活TSPO，從而使mPTP開放，導(dǎo)致MMP降低、ROS產(chǎn)生和細(xì)胞色素c（Cyt c）釋放。VDAC：電壓依賴性陰離子通道；ANT：腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白.

3.2 參與調(diào)控細(xì)胞凋亡

3.2.1 通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

線粒體是細(xì)胞生命活動(dòng)的控制中心，是細(xì)胞呼吸鏈和氧化磷酸化過程的重要場(chǎng)所，并且調(diào)控細(xì)胞凋亡［73-74］。研究表明，線粒體中Cyt c的釋放是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵步驟，激活TSPO可促進(jìn)線粒體釋放Cyt c，激活胱天蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［75-76］。Kugler等［77］將人源惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系U87MG，A172和U118MG暴露于芥酸磷酸膽堿同源物芥酸磷酸高膽堿（erucylphosphohomocholine，ErPC3），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（圖3）。結(jié)果顯示，TSPO配體PK11195和Ro5-4864可抑制ErPC3導(dǎo)致的MMP降低、Cyt c釋放及胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3激活，從而抑制ErPC3誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Sun等［78］在聲動(dòng)力學(xué)治療誘導(dǎo)的THP-1巨噬細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn)，PK11195預(yù)處理可以抑制聲動(dòng)力學(xué)治療誘導(dǎo)的Cyt c從線粒體釋放至細(xì)胞質(zhì)的過程，進(jìn)而抑制細(xì)胞早期凋亡。

圖3 TSPO通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.芥酸磷酸高膽堿（ErPC3）刺激TSPO，導(dǎo)致線粒體膜電位降低，Cyt c釋放，從而激活胱天蛋白酶9和3，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡.

3.2.2 通過P53途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

20世紀(jì)70年代末期，p53首次被發(fā)現(xiàn)［79］，最初認(rèn)為是一種促癌基因［80］，但隨后30年的深入研究逐漸證明，p53是一種重要的抑癌基因［81］，參與細(xì)胞周期和分化過程中基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，可被多種應(yīng)激信號(hào)激活。p53主要分布于細(xì)胞核內(nèi)，能與DNA特異性結(jié)合。正常p53的生物功能如同“基因組衛(wèi)士”，在G1期檢查DNA的損傷點(diǎn)，監(jiān)視基因組的完整性。如有損傷，P53蛋白則阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的時(shí)間修復(fù)損傷的DNA；如果修復(fù)失敗，P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡［82］。

研究發(fā)現(xiàn)，超過50%惡性腫瘤的p53基因發(fā)生突變［83］。因此，p53被視為許多腫瘤的治療靶點(diǎn)。Daniele等［84-85］在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療藥物研究中發(fā)現(xiàn)，新合成的吲哚基乙醛二肽及其衍生物結(jié)合TSPO后，可將P53從其與生理性抑制物鼠源性雙微粒體2的結(jié)合中解離出來，從而恢復(fù)P53的功能，進(jìn)而長(zhǎng)期、不可逆地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。Ohshima等［86］運(yùn)用RNA測(cè)序技術(shù)證實(shí)，211At-MABG（meta-211At-astato-benzylguanidine）的抗癌活性是通過P53信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，在用211At-MABG治療的過程中，TSPO基因和蛋白表達(dá)明顯增加，提示TSPO可作為211At-MABG潛在的治療效應(yīng)生物標(biāo)志物。

大量研究表明，P53也可以直接影響線粒體的功能［87-88］。在對(duì)應(yīng)激信號(hào)的反應(yīng)中，P53從細(xì)胞質(zhì)中快速地轉(zhuǎn)移至線粒體，并與抗凋亡和促凋亡Bcl-2家族成員相互作用，從而導(dǎo)致OMM通透性增強(qiáng)，釋放胱天蛋白酶誘導(dǎo)凋亡。由于P53的轉(zhuǎn)位先于MMP改變、Cyt c釋放和胱天蛋白酶激活［89］，提示該途徑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡由P53介導(dǎo)，其具體機(jī)制尚不清楚。Green等［90］研究發(fā)現(xiàn)，靶向于線粒體基質(zhì)的重組P53蛋白在線粒體功能障礙后迅速被釋放并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡。該過程伴隨著微管破壞、ROS蓄積和轉(zhuǎn)錄后修飾，而這些反應(yīng)大多可被PK11195抑制，表明TSPO也參與其中（圖4）。

圖4 TSPO通過P53途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.當(dāng)TSPO受到刺激因子刺激導(dǎo)致線粒體功能障礙時(shí)，P53迅速從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，從而啟動(dòng)凋亡信號(hào).

綜上，目前對(duì)于TSPO的研究集中于誘導(dǎo)各類異常細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制主要依賴于對(duì)線粒體功能的調(diào)控，通過增加ROS的產(chǎn)生、Cyt c和P53釋放誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此，TSPO可作為一個(gè)理想的藥物靶點(diǎn)應(yīng)用于腫瘤和相關(guān)心臟疾病的治療。

4 結(jié)語

TSPO與心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)病理性疼痛、腫瘤和COPD等疾病密切相關(guān)，但現(xiàn)有的大量研究只關(guān)注TSPO與疾病的相關(guān)性，深入探討其具體作用機(jī)制的報(bào)道相對(duì)較少，這可能是由于TSPO在不同的組織或不同的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的差異比較大，給科研人員在研究其作用機(jī)制上帶來了困難。另一方面，將TSPO作為藥物作用靶點(diǎn)的研究不夠深入，對(duì)于TSPO結(jié)構(gòu)的變化也鮮有報(bào)道。特定的空間結(jié)構(gòu)決定了特定的生物學(xué)功能，在深入研究TSPO作用機(jī)制的同時(shí)，應(yīng)探究其空間結(jié)構(gòu)的變化對(duì)其生物學(xué)功能的影響。了解TSPO空間結(jié)構(gòu)的變化有利于了解其在疾病中的作用，也有利于開發(fā)具有特異性和靶向性的藥物。

綜上所述，TSPO作為藥物靶點(diǎn)是一個(gè)可行的選擇，但仍需進(jìn)一步明確TSPO與各種相關(guān)疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系。