嚴(yán) 翔, 鄭 偉, 陳思攀, 張智勇, 杜立學(xué)

嚴(yán)翔, 鄭偉, 張智勇, 杜立學(xué), 陜西省人民醫(yī)院肝膽外科 陜西省西安市 710068

陳思攀, 陜西省人民醫(yī)院介入放射科 陜西省西安市 710068

嚴(yán)翔, 主治醫(yī)師, 肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究.

0 引言

中晚期肝癌患者在臨床上的治療效果差強(qiáng)人意, 單一的治療方案不能達(dá)到預(yù)期效果. 近些年隨著系統(tǒng)治療初見(jiàn)成效, 肝癌的靶向及免疫治療成為臨床研究的熱點(diǎn), 轉(zhuǎn)化治療的理念在改變著中晚期肝癌患者的預(yù)后.

1 病例簡(jiǎn)介

圖 1 治療前肝右葉巨大肝癌, 累及門靜脈左右分支.

患者男性, 56歲, 以“間斷性右上腹隱痛2月余”之主訴于2020-03-24入院. 患者2月余前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛不適, 性質(zhì)為隱痛, 呈間斷性, 不向肩背部放射, 無(wú)腹脹、乏力、納差、發(fā)熱、惡心、嘔吐等伴隨癥狀. 外院腹部增強(qiáng)CT提示肝右葉占位多考慮巨塊型肝癌, 門脈右支截?cái)? 左支局部癌栓形成. 既往否認(rèn)肝炎病史, 40余年前因急性闌尾炎行闌尾切除術(shù), 30年前因大面積燒傷住院, 并給予輸血漿治療. 否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史. 入院體檢: 無(wú)皮膚、鞏膜黃染. 腹平軟, 無(wú)壓痛、反跳痛, 肝右側(cè)肋緣下3 cm可觸及, 脾肋緣下未觸及, 肝區(qū)輕叩痛, Murphy征陰性, 移動(dòng)濁音陰性. 美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評(píng)分1分, 身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)20.07. 實(shí)驗(yàn)室檢查: 肝功能Child-Pugh分級(jí): A級(jí), 乙肝表面抗原, 乙肝e抗體及乙肝核心抗體均為陽(yáng)性, 乙肝病毒DNA定量1.53×10IU/mL, 腫瘤標(biāo)志物: 甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP) 637 ng/mL, AFP-L3% 24.43 ng/mL, 腹部CT增強(qiáng)掃描提示肝右葉占位多考慮巨塊型肝癌, 門脈右支截?cái)? 門脈左支局部癌栓形成(圖1). 吲哚菁綠15分鐘滯留率(indocyanine green retention rate at 15 minutes, ICGR15): 7.7%. 初步診斷: (1)原發(fā)性肝癌巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)C期(BCLC-C); (2)門靜脈癌栓形成; (3)慢性乙型病毒性肝炎; (4)肝硬化; (5)闌尾切除術(shù)后.

2 多學(xué)科討論

經(jīng)我院肝臟腫瘤多學(xué)科協(xié)作組(multidisciplinary team, MDT)討論后認(rèn)為, 患者目前診斷明確, 考慮腫瘤巨大同時(shí)伴有門靜脈分支主干癌栓形成, 且與肝中靜脈關(guān)系密切, 既往存在肝硬化背景及未予以抗乙肝病毒治療, 不宜行擴(kuò)大肝右三葉切除術(shù). 為有效控制腫瘤生長(zhǎng), 于2020-03-25/2020-08-11期間共行4次經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transartieral chemoembolization, TACE), 術(shù)中門脈主干顯影. 左右支顯示不清. 肝右葉見(jiàn)局塊狀腫瘤血管及染色, 肝動(dòng)脈受壓, 走行迂曲, 腸系膜上動(dòng)脈發(fā)出腫瘤供血側(cè)支并匯入肝固有動(dòng)脈. 并經(jīng)腫瘤供血?jiǎng)用}注入表柔比星30 mg, 碘化油進(jìn)行栓塞, 同時(shí)將PVA600顆粒栓堵腫瘤動(dòng)脈中遠(yuǎn)段. 術(shù)后聯(lián)合靶向藥物及抗病毒治療, 索拉非尼0.4 g, 2次/日, 恩替卡韋0.5 mg, 1次/日. 同年5月再次入院復(fù)查AFP 15.1 ng/mL, 乙肝病毒DNA定量未檢出, 肝功能Child-Pugh分級(jí): A級(jí), 6月復(fù)查AFP 2.89 ng/mL, AFP-L3%＜5%, 08-04復(fù)查腹部增強(qiáng)CT提示: 肝左葉代償性增大; 腫瘤病灶較前縮小; 門靜脈左支受侵消失; 腫瘤與肝中靜脈右緣界線清晰. 術(shù)前肝臟三維重建顯示腫瘤與重要脈管結(jié)構(gòu)關(guān)系(圖2), 肝功Child-Pugh A級(jí)ICG-15 min滯留率: 6.6%.

圖 2 術(shù)前肝臟三維成像顯示腫瘤與重要脈管結(jié)構(gòu)解剖關(guān)系及血管變異.

3 最終診斷

術(shù)前診斷: (1)原發(fā)性肝癌BCLC B期; (2)慢性乙型病毒性肝炎; (3)肝硬化; (4)TACE術(shù)后; (5)闌尾切除術(shù)后.

4 治療

經(jīng)團(tuán)隊(duì)討論于2020-08-18行右半肝切除、膽囊切除術(shù). 術(shù)中見(jiàn)肝右葉巨大腫瘤(圖3), 肝周廣泛致密粘連, 以近膈肌處為著, 肝左葉代償性增生, 膽囊稍大, 呈慢性炎癥改變, 術(shù)后病理(圖4): (右半肝)肝細(xì)胞癌中分化伴廣泛壞死, 腫瘤大小為16 cm×13 cm×8.5 cm, 肝被膜及切緣均未見(jiàn)癌組織. 微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)分級(jí): M0.術(shù)后給予抗感染、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)等支持治療, 無(wú)圍手術(shù)期并發(fā)癥.

5 結(jié)果和隨訪 治療效果和術(shù)后隨訪

術(shù)后2 mo復(fù)查普美顯磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)平掃+彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)+增強(qiáng)掃描(圖5): 右半肝切除術(shù)后改變, 殘肝肝硬化征象. 膽囊術(shù)后改變; 掃及雙腎多發(fā)囊腫. 再次行TACE殘肝內(nèi)未見(jiàn)腫瘤血管染色及復(fù)發(fā)征象. 患者每3 mo復(fù)查實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查, 包括甲胎蛋白、肝功、HBV-DNA, 上腹部增強(qiáng)MRI等, 肝功正常, 乙肝病毒未檢出, 未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象(圖6). 目前患者總生存期15 mo, 無(wú)瘤生存10 mo, 一般情況良好, ECOG評(píng)分1分, 并長(zhǎng)期口服甲苯磺酸索拉非尼片及皮下注射胸腺法新.

圖 3 術(shù)中右半肝及膽囊標(biāo)本.

圖 4 術(shù)后肝癌病理切片.

6 討論

原發(fā)性肝癌起病隱匿, 我國(guó)肝癌患者大都合并肝炎肝硬化背景, 可耐受手術(shù)治療的患者比率較低, 術(shù)后復(fù)發(fā)率高, 致使治療效果不盡人意. 雖然這些年肝癌的全身治療取得了階段性成效, 但我國(guó)肝癌患者形勢(shì)仍然嚴(yán)峻, 早期診斷率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年生存率低等問(wèn)題依然存. 在我國(guó)肝癌發(fā)病率高, 約占全球新發(fā)肝癌患者一半, 往往合并復(fù)雜的全身疾病, 常規(guī)治療手段療效欠佳. BCLC-C期患者推薦采用全身治療, 致使部分潛在可耐受手術(shù)治療的患者方案過(guò)于保守, 存在諸多爭(zhēng)議. 我國(guó)大多數(shù)肝癌患者初診時(shí)已屬于中晚期, 即我國(guó)肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)-Ⅱb期、Ⅲa期及Ⅲb期, BRIDGE研究的調(diào)查結(jié)果顯示, 我國(guó)64%的肝癌患者初診時(shí)已進(jìn)展為CNLC-Ⅱ期和Ⅲ期, 中位生存時(shí)間為2年左右. 絕大多數(shù)中晚期患者不宜首選根治性手術(shù)切除, 而接受非手術(shù)的局部治療和系統(tǒng)治療為主的輔助治療, 即使經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床篩選少數(shù)的中晚期患者接受手術(shù)切除, 其療效也不盡人意, 術(shù)后短期復(fù)發(fā)率較高, 多數(shù)患者術(shù)后生存質(zhì)量不理想.

圖 5 術(shù)后2 mo復(fù)查肝臟增強(qiáng)MRI, 未見(jiàn)復(fù)發(fā)征象.

圖 6 術(shù)后半年復(fù)查增強(qiáng)CT, 肝斷面可見(jiàn)包裹性積液, 無(wú)腫瘤復(fù)發(fā).

肝癌的治療理念已從單純外科治療走向腫瘤學(xué)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作的精準(zhǔn)治療. 基于免疫治療、靶向治療及TACE治療在中晚期肝癌患者中的進(jìn)一步實(shí)踐, 我們?cè)谝延械呐R床病例中經(jīng)聯(lián)合治療的Ⅲa期肝癌患者轉(zhuǎn)化成功后達(dá)到根治性手術(shù)切除的適應(yīng)證, 同時(shí)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示腫瘤主體已出現(xiàn)部分或完全壞死狀態(tài), 提示經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后可讓一部分初始不可切除的患者降期或轉(zhuǎn)化為可根治性手術(shù)切除. 目前各中心逐步形成經(jīng)肝癌MDT討論后以外科手術(shù)為主的個(gè)體化綜合診療理念, 此例患者初診時(shí)為Ⅲa期, 因其存在巨塊型、乙肝病毒復(fù)制、門靜脈癌栓形成等高危復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素, 歸為初始不可切除患者, 直接手術(shù)難度大, 風(fēng)險(xiǎn)高. Wei等比較了門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)Ⅲ型的肝癌患者接受新輔助放療聯(lián)合手術(shù)切除與單純手術(shù)切除的生存情況, 新輔助放療組的長(zhǎng)期總體生存期和無(wú)病生存期均長(zhǎng)于單純手術(shù)組; 新輔助放療可降低合并PVTT的肝癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn), 巨大肝癌患者亦可從術(shù)前TACE中獲益. Li等回顧性分析了2004-2014年多中心數(shù)據(jù)庫(kù)中因巨大肝癌進(jìn)行根治性切除且無(wú)大血管侵犯的病例資料, 發(fā)現(xiàn)術(shù)前接受TACE治療患者的病死率低于未接受TACE治療的患者(67.9%比81.0%, P = 0.052); 術(shù)前行TACE的患者中位總體生存期和無(wú)病生存期分別為32.8 mo和12.9 mo, 優(yōu)于未行TACE患者的18.1 mo和4.1 mo(P = 0.023和0.009); 術(shù)前TACE治療是患者獲得更好總體生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素. 因此, 新輔助治療在伴有PVTT、肝臟巨大腫瘤及肝臟多發(fā)腫瘤的HCC患者治療中具有重要作用. 有研究顯示, 根治性肝切除術(shù)治療大肝癌伴多結(jié)節(jié)、大血管侵犯可取得顯著療效. 先行TACE聯(lián)合索拉非尼靶向藥物治療進(jìn)行術(shù)前轉(zhuǎn)化, 以達(dá)到控制病情進(jìn)展. 動(dòng)態(tài)復(fù)查影像學(xué)檢查, 使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤療效, 為后續(xù)手術(shù)治療贏得時(shí)間和條件. 若能選擇合適的病例, 術(shù)前將TACE、輔助化療、靶向治療及免疫治療聯(lián)合應(yīng)用, 使腫瘤瘤體縮小, 脈管癌栓消退, 有利于術(shù)中對(duì)肝門結(jié)構(gòu)解剖及肝實(shí)質(zhì)離斷切緣處理, 減少術(shù)后復(fù)發(fā)及圍手術(shù)期并發(fā)癥, 提高巨塊型肝癌患者術(shù)后無(wú)疾病生存期及總生存期.

另外, 近些年中晚期肝癌的免疫治療成為討論的熱點(diǎn)話題, 同時(shí)聯(lián)合靶向治療作為術(shù)前轉(zhuǎn)化治療及術(shù)后輔助治療的一線推薦方案, 以期達(dá)到術(shù)前降期、減少術(shù)后復(fù)發(fā)的目的. 目前我國(guó)已形成針對(duì)晚期肝癌患者基于免疫聯(lián)合靶向方案的專家共識(shí), 但仍需要多中心高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持與探索.

7 結(jié)論

由此例患者的診治經(jīng)過(guò)我們可以發(fā)現(xiàn), 巨塊型合并門靜脈癌栓的肝癌患者, 當(dāng)存在潛在手術(shù)機(jī)會(huì)時(shí), 應(yīng)重視多學(xué)科團(tuán)隊(duì)在診治過(guò)程中的地位及基礎(chǔ)疾病的管理, 通過(guò)系統(tǒng)治療和局部治療的協(xié)調(diào)統(tǒng)籌使患者利益最大化, 將初始不可切除轉(zhuǎn)化為可接受根治性手術(shù)切除的患者, 進(jìn)一步改善此期患者的預(yù)后.