榮亞梅, 張洪文, 張君虹, 劉 澎, 高海德

榮亞梅, 張洪文, 張君虹, 劉澎, 高海德, 天津市北辰醫(yī)院消化科 天津市 300134

榮亞梅, 主治醫(yī)師, 碩士研究生, 研究方向為消化內(nèi)鏡操作及治療.

0 引言

食管胃底靜脈曲張是肝硬化患者的嚴重并發(fā)癥, 并可能因其破裂出血而危及患者生命. 有報道稱, 肝硬化患者食管靜脈曲張的患病率約為60%-80%, 首次發(fā)現(xiàn)靜脈曲張1年內(nèi)出血發(fā)生率約為12%, 這其中5%為低風險靜脈曲張, 15%為高風險靜脈曲張. 上消化道內(nèi)鏡(胃鏡)檢查通常用于診斷和鑒別肝硬化患者是否存在食管胃底靜脈曲張, 并可評估其出血風險、進行預(yù)防性治療. 由于胃鏡檢查為侵入性檢查, 臨床上并非全部代償期肝硬化患者都可以接受. 此外, 由于我國乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染導(dǎo)致的代償性肝硬化人群基數(shù)眾多, 對全部患者進行胃鏡篩查較為困難. 盡管大部分代償性肝硬化患者沒有靜脈曲張或僅有低風險靜脈曲張, 但對于高風險靜脈曲張患者其破裂出血風險高, 危及患者生命. 因此, 急需一種非侵襲性方法來識別HBV代償性肝硬化患者高風險食管靜脈曲張. 在過去的幾年中, 已經(jīng)建立了多個非侵襲性方法來識別存在食管胃底靜脈曲張患者. 其中基于Baveno Ⅵ共識的瞬時彈性成像和超聲脾臟硬度對食管胃底靜脈曲張的預(yù)測效能已得到認可. 此外, 基于血小板(platelet, PLT)、白蛋白(albumin, ALB)等預(yù)測模型也在不同肝硬化患者的靜脈曲張預(yù)測中報道了一定優(yōu)勢. 但由于肝臟瞬時彈性成像結(jié)果受到患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和腹壁脂肪影響教大, 同時其在非肝病科和多數(shù)基層醫(yī)院肝臟瞬時彈性成像技術(shù)普及性受限. 此外, 目前也尚無針對乙肝代償期肝硬化群體的預(yù)測高風險靜脈曲張存在的模型, 基于此我們開發(fā)一種針對結(jié)合影像學和血清學的無創(chuàng)高風險靜脈曲張預(yù)測模型, 以期增加對代償期肝硬化高風險食管靜脈曲張的篩查方法.

1 材料與方法

1.1 材料 回顧性分析2018-01/2020-12于天津市北辰醫(yī)院和武警特色醫(yī)學中心就診的乙肝相關(guān)代償期肝硬化患者的臨床資料. 納入標準: (1)血清乙型肝炎表面抗原陽性＞6個月; (2)抗病毒藥物治療6個月以上; (3)年齡≥18歲; (4)超聲檢查和胃鏡檢查間隔時間不超過3個月. 排除標準如下: (1)存在肝硬化失代償表現(xiàn), 如嚴重黃疸、腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血及治療史、門靜脈或脾靜脈血栓形成、脾切除術(shù)、脾栓塞、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)等; (2)肝細胞癌或肝移植史. 本研究獲得了我院倫理委員會批準(TJBCYYLL-2020041).

1.2 方法 采取回顧性病例對照方法進行本研究. 收集資料前使用G Power 3樣本量軟件計算樣本量,檢驗水準α為0.05, 把握度1-β為0.95, 選擇雙尾t檢驗計算,計算得每組最小樣本量為76.

收集患者的年齡、性別等一般資料, 收集實驗室檢查中的PLT、ALB、肌酐、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、凝血酶原時間、國際標準化比值(international normalized ratio, INR). 根據(jù)患者臨床和生化資料計算常見肝臟評分指標如MELD評分[R = 9.6×ln肌酐(mg/dL)+3.8×ln膽紅素(mg/dL)+11.2×ln INR+6.4]、APRI[(AST除以AST參考值上限×100]/PLT計數(shù)(10/L)]、FIB-4[年齡(歲)×AST(U/L)/PLT計數(shù)(10/L)×ALT(U/L)的平方根].

1.3 肝臟超聲檢查及代償期肝硬化判斷 收集患者超聲報告資料, 收集超聲報告參數(shù)中的脾靜脈寬度、門靜脈寬度. 根據(jù)超聲檢查結(jié)果判斷患者是否存在代償期肝硬化, 超聲表現(xiàn)為肝臟表面結(jié)節(jié)不規(guī)則, 超聲檢查邊緣變鈍定義為存在肝硬化. 對于具有多次超聲檢查患者, 上述參數(shù)收集以末次檢查結(jié)果納入本研究.

1.4 胃鏡檢查 收集患者胃鏡檢查結(jié)果, 我院胃鏡均由具有10年以上經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)生使用奧林巴斯CV-290胃鏡進行檢查. 根據(jù)Baveno Ⅵ共識標準記錄食管胃底靜脈曲張分級: G1: 靜脈曲張呈直線或略有迂曲, 無紅色征; 食管充氣后曲張靜脈可變扁平; G2: 靜脈曲張呈蛇形迂曲, 呈直線或略迂曲伴有紅色征. 食管充氣后曲張靜脈在食管內(nèi)仍可見; G3: 曲張靜脈呈蛇形、串珠、結(jié)節(jié)、或瘤狀, 呈紅色征; 充氣后靜脈曲張仍可見. 將GI定義為低風險靜脈曲張, G2和G3定義為高風險靜脈曲張.

使用SPSS 23對研究全部數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析. 患者年齡、生化檢查等計量資料使用Kolmogorov-Smirnov法進行分布檢驗, 滿足正態(tài)分布的采用mean±SD進行描述, 兩組差異使用t檢驗. 性別、Child-Pugh分級等計數(shù)資料用n(%)進行描述, 組間差異采用χ檢驗, 理論頻數(shù)＜5時使用Fisher精確概率法. 以發(fā)生高風險靜脈曲張為因變量使用多變量Logistic回歸分析探索可能的影響因素, 并使用所得因素和對應(yīng)參數(shù)構(gòu)建預(yù)測模型. 使用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC)分析用所構(gòu)建預(yù)測高風險靜脈曲張模型的診斷性能, 使用Youden指數(shù)確定最佳診斷界值及對應(yīng)的敏感度和特異度. P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計學意義.

2 結(jié)果

2.1 乙肝代償期肝硬化患者一般資料收集 共納入276例乙肝代償期肝硬化患者臨床資料, 根據(jù)胃鏡檢查其中152例(55.07%)患者無靜脈曲張, 43例(15.57%)患者為低風險靜脈曲張, 81例(29.34%)患者為高風險靜脈曲張. 在臨床生化和超聲資料對比方面, 高風險靜脈曲張組較非高風險靜脈曲張組具有更高的膽紅素水平、更長的凝血酶原時間, 更低的ALB水平(P＜0.05). 在常見肝臟纖維化和預(yù)后評分方面, 高風險靜脈曲張組的MELD評分、APRI、FIB-4評分均較高(P＜0.05). 詳見表1.

2.2 影響乙肝代償期肝硬化患者高風險靜脈曲張發(fā)生的因素分析 以乙肝代償期肝硬化患者高風險靜脈曲張為因變量, 以表1中單因素有意義的因素為自變量, 使用Logistic回歸模型分析可能影響高風險靜脈曲張的因素. 結(jié)果可見患者的ALB水平降低(OR = 0.825, 95%CI: 0.779-0.873, P = 0.000)、PLT水平降低(OR = 0.934, 95%CI: 0.895-0.975, P = 0.001)、門靜脈寬度增加(OR = 1.481, 95%CI: 1.141-1.922, P = 0.002)是影響乙肝代償期肝硬化患者高風險靜脈曲張發(fā)生的危險因素,詳見表2.

2.3 乙肝代償期肝硬化患者高風險靜脈曲張模型構(gòu)建及驗證 根據(jù)結(jié)果2.2部分所得出乙肝代償期肝硬化患者高風險靜脈曲張危險因素和對應(yīng)參數(shù)構(gòu)建預(yù)測模型如下: Y = -0.192×ALB(g/L)-0.068×PLT(10/L)+0.393×門靜脈寬度(mm)+6.87. 計算全部患者的預(yù)測模型Y賦值, 使用該賦值構(gòu)建預(yù)測乙肝代償期肝硬化患者高風險食管胃底靜脈曲張的ROC曲線, 可見其曲線下面積為0.976, 最佳診斷切點為Y = 0.767, 此時的敏感度為0.968, 特異度為0.882. 詳見圖1.

表 1 高風險靜脈曲張與非高風險靜脈曲張患者臨床資料對比

表 2 影響乙肝代償期肝硬化患者高風險靜脈曲張發(fā)生的Logistic回歸分析

圖 1 所構(gòu)建預(yù)測模型預(yù)測診斷高風險食管胃底靜脈曲張的ROC曲線. ROC: 受試者工作特征曲線.

3 討論

慢性乙型肝炎病毒感染是造成我國肝硬化的主要原因. 由于研究已經(jīng)證實, 代償期肝硬化患者也可發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血, 因此如何識別具有高風險的食管胃底靜脈曲張對患者臨床管理至關(guān)重要. 本研究基于此, 開發(fā)并驗證了一種基于血清學和超聲的針對乙肝代償期肝硬化患者高風險食管胃底靜脈曲張的預(yù)測模型. 本研究首先對比了高風險和低風險食管胃底靜脈曲張的臨床資料, 并使用Logistic回歸分析構(gòu)建了基于PLT、ALB和門靜脈寬度的預(yù)測模型.

ALB是肝硬化合成功能下降的直接表現(xiàn), ALB降低反應(yīng)肝臟實質(zhì)存在纖維化和功能障礙, 多處于失代償期. 而ALB降低和食管胃底靜脈曲張都是肝纖維化和肝硬化的反應(yīng). 因此, 已經(jīng)有研究提示了ALB水平與乙肝肝硬化患者出血風險和預(yù)后相關(guān). 近年來關(guān)于ALB預(yù)測食管靜脈曲張的研究的報道不斷增加. 國外同樣有研究證明, ALB是靜脈曲張存在的獨立影響因素. 這些結(jié)果表明ALB可能是預(yù)測高風險食管胃底靜脈曲張的潛在變量.

門脈高壓是食管胃底靜脈曲張形成的原始驅(qū)動因素. 眾所周知, 門靜脈寬度伴隨著門靜脈高壓癥進展而增加. 國內(nèi)有學者曾報道, 門靜脈寬度大于11.5 mm可作為預(yù)測肝硬化患者食管胃底靜脈曲張的重要參數(shù).

肝硬化患者外周血PLT計數(shù)降低是門脈高壓造成脾功能亢進的直接表現(xiàn). Baveno Ⅵ共識建議將PLT作為關(guān)鍵變量與瞬時彈性成像參數(shù)相結(jié)合, 以篩選高風險食管胃底靜脈曲張. Baveno Ⅵ標準所提出的肝臟瞬時彈性成像硬度值＜20 kPa和PLT＞150×10/L是目前被廣泛接受的無創(chuàng)高風險食管胃底靜脈曲張篩查方法. 幾項大樣本研究證實, 該標準可減少約15-35%代償期肝硬化患者的胃鏡檢查. 但真實世界中, 該標準仍存在＞5%的誤診率. 由于肝臟瞬時彈性成像目前尚不能在部分醫(yī)院實現(xiàn), 因此本研究所得模型具有一定優(yōu)勢. 所納入PLT、ALB、門靜脈寬度均為可及性較強、經(jīng)濟方便的常用臨床參數(shù).

既往也有多個研究表明, 使用ALB、PLT結(jié)合其他參數(shù)對高風險食管胃底靜脈曲張預(yù)測具有較高效能. 而PLT聯(lián)合患者脾厚徑作為預(yù)測高風險食管胃底靜脈曲張的效能也得到證實. Calvaruso等人研究證實, 通過ALB＜36 g/L和PLT＜120×10/L兩項指標聯(lián)合, 可識別超過30%的高風險食管胃底靜脈曲張患者免于進行胃鏡檢查. Jangouk等人報道, PLT＞150×10/L或MELD = 6可以減少30-54%代償期肝硬化患者的胃鏡檢查, 并可預(yù)測高風險食管胃底靜脈曲張發(fā)生. Tosetti等人在乙肝代償期肝硬化經(jīng)治患者中也證實PLT＞150×10/L或MELD = 6可作為需進行內(nèi)鏡治療的食管胃底靜脈曲張患者識別參數(shù). 與上述這些研究相比, 本研究所得出的模型理論上可減少約97%的代償期肝硬化患者進行胃鏡篩查, 識別高風險食管胃底靜脈曲張發(fā)生準確度更高.

當然本研究存在一定局限性. (1)本研究構(gòu)建模型是基于超聲和胃鏡檢查進行, 代償期肝硬化缺少肝穿證實; (2)盡管超聲、胃鏡的操作和診斷受到操作員經(jīng)驗影響可能造成一定偏差, 如經(jīng)門靜脈測量切面按照門靜脈與右助緣下第一肝門縱斷面, 在距第一肝門1 cm-2 cm處為標準測量切面進行超聲測量, 但可能由于操作者不同造成一定診斷結(jié)果偏倚; (3)納入的乙肝相關(guān)肝硬化患者絕大多數(shù)為Child-Pugh A級, 該模型其他分級或病因患者的判斷效能仍需要進一步探索; (4)本研究模型能否對其他病因的肝硬化代償期患者有較高預(yù)測效能, 尤其是自身免疫性肝病的診斷價值, 仍需要多中心的前瞻性研究和驗證隊列進一步研究和探索.

4 結(jié)論

綜上所述, 我們開發(fā)的基于PLT、ALB和門靜脈寬度的針對代償期肝硬化患者高風險食管胃底靜脈曲張預(yù)測模型具有較高診斷效能.該模型基于常規(guī)實驗室和超聲檢查, 參數(shù)可及性較高, 因此具有一定優(yōu)勢. 然而本研究為病例對照研究,只能得出研究指標與結(jié)論的相關(guān)關(guān)系, 因此今后值得進一步進行前瞻性大樣本的多中心隊列研究進一步驗證和開發(fā)更精準的預(yù)測模型.

乙肝代償性肝硬化患者發(fā)生高風險食管靜脈曲張后存在破裂出血風險, 影響患者預(yù)后.識別肝硬化患者高風險食管靜脈曲張的重要方法仍然依靠胃鏡篩查.

目前已經(jīng)有多個非侵襲性方法診斷食管胃底靜脈曲張, 但對于高風險食管胃底靜脈曲張的無創(chuàng)診斷仍需要進一步探討, 本研究主要探索一種新的無創(chuàng)預(yù)測模型.

建立乙肝代償性肝硬化高風險食管靜脈曲張的無創(chuàng)預(yù)測模型,并驗證其效能.

根據(jù)胃鏡報告的乙肝代償性肝硬化高風險食管靜脈曲張為金標準, 以血清學和超聲學報告參數(shù)為自變量, 構(gòu)建預(yù)測診斷的Logistic模型, 使用受試者工作曲線預(yù)測模型準確度.

血清血小板、白蛋白和超聲門靜脈寬度是高風險食管胃底靜脈曲張患者的危險因素. 基于上述三個指標構(gòu)建的預(yù)測模型受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic, ROC)下面積為0.976.

基于血清血小板、白蛋白和超聲門靜脈寬度的預(yù)測模型對高風險食管胃底靜脈曲張診斷效能較高.

本研究所構(gòu)建的代償期肝硬化患者高風險食管胃底靜脈曲張預(yù)測模型具有較高診斷效能, 是對胃鏡檢查的很好補充, 易于在肝硬化人群中進行初步篩查, 值得今后進一步研究.