王榮榮, 田俊萍

心血管疾病是威脅我國居民生命健康的重要疾病和最主要的死因之一。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是動脈粥樣硬化性心血管疾病的一種威脅生命的表現(xiàn)。近年，盡管在ACS的防治方面取得很大進(jìn)展，但其發(fā)病率和死亡率依然呈持續(xù)上升趨勢。血清鈣是臨床廣泛應(yīng)用的生化指標(biāo)。血清鈣離子是多種生理和細(xì)胞過程中的調(diào)節(jié)因子，對維持正常的細(xì)胞生理和代謝至關(guān)重要。此外，鈣在許多心血管疾病相關(guān)的病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用，包括血小板黏附和聚集、凝血、酶活性、血管鈣化、血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移、心臟收縮和心肌細(xì)胞凋亡等。鈣在動脈粥樣硬化中的作用是復(fù)雜的，應(yīng)給予更多的關(guān)注。既往的研究多集中在常規(guī)危險(xiǎn)因素與心血管疾病的相關(guān)性。另外，也需要關(guān)注非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素(如血清鈣)對心血管疾病的影響及作用。因此，本研究旨在觀察ACS患者血清鈣水平的變化，探討血清鈣濃度與急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2019-06至2019-07我院心內(nèi)科病房收治的ACS患者。ACS包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死，診斷依據(jù)《急性冠脈綜合征急診快速診治指南(2019)》。入選標(biāo)準(zhǔn)：確診ACS，并經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)；獲得知情同意；資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性感染、慢性感染急性發(fā)作、嚴(yán)重肝腎功能不全、缺血性腦血管病、全身大動脈疾病、周圍血管疾病或周圍血管栓塞性疾病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀旁腺功能異常、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、術(shù)前檢查有瓣膜病變、先天性心臟病、心肌病者被排除。低白蛋白血癥，惡液質(zhì)，腸吸收不良，急性胰腺炎，腎上腺功能異常，水電解質(zhì)酸堿失衡，服用免疫抑制劑或類固醇激素，癡呆，精神疾患，依從性差者亦被除外。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 一般資料收集 收集患者入院時的身高、體重、血壓、心率，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)。記錄患者的既往史和個人史，如高血壓、糖尿病史、吸煙史。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 入院后第2天清晨8點(diǎn)前空腹采集靜脈血(采血前8h禁食水、禁煙酒)。應(yīng)用日本日立LABOSPECT008型全自動生化分析儀檢測血清鈣、血磷、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、血肌酐、同型半胱氨酸等生化指標(biāo)。入院即刻采集靜脈血，采用雅培公司Architect肌鈣蛋白檢測方法測定血肌鈣蛋白。

1.4 冠狀動脈造影 所有患者入院后均采用Judkins法行左、右冠狀動脈造影(飛利浦800 mA以上數(shù)字減影血管造影X線機(jī))。冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是冠狀動脈造影顯示至少1支冠狀動脈狹窄程度≥50%。

2 結(jié) 果

2.1 ACS患者的血清鈣分布 247例中，男184例(74.5%)，女63例(25.5%)，年齡34～87歲，平均(61.82±10.36)歲，血清鈣平均(2.24±0.10)mmol/L。分為不穩(wěn)定性心絞痛組149例，血清鈣平均(2.25±0.09)mmol/L；AMI組98例，血清鈣平均(2.21±0.11)mmol/L。不穩(wěn)定性心絞痛組、AMI組患者的血清鈣分布均為正態(tài)分布(圖1、2)。

圖1 不穩(wěn)定性心絞痛組的血清鈣分布

圖2 急性心肌梗死組的血清鈣分布

2.2 兩組臨床資料比較 AMI組患者的年齡較小，血白蛋白、載脂蛋白A、血磷低于不穩(wěn)定性心絞痛組(<0.05)，血清鈣水平低于不穩(wěn)定性心絞痛組(<0.001)。AMI組在男性比例、心率、肌鈣蛋白Ⅰ、血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、載脂蛋白B、GRACE評分均明顯高于不穩(wěn)定性心絞痛組(均<0.001)。兩組在高血壓、糖尿病、吸煙、血壓、血糖、肌酐、尿酸、同型半胱氨酸等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 不穩(wěn)定性心絞痛與急性心肌梗死患者的臨床資料比較

2.3 Logistic回歸分析AMI的相關(guān)危險(xiǎn)因素 將是否發(fā)生AMI作為因變量，AMI定義為1，不穩(wěn)定心絞痛定義為0，年齡、性別(男性定義為1，女性定義為2)、心率、血紅蛋白、血白蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血清鈣(連續(xù)變量)、血磷、GRACE評分作為自變量進(jìn)行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、血紅蛋白、血清鈣、低密度脂蛋白膽固醇、GRACE評分是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 Logistic回歸分析急性心肌梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素(血清鈣原始值)

當(dāng)血清鈣以四分位數(shù)(Q1:≤2.15 mmol/L，Q2:2.16～2.23 mmol/L，Q3:2.24～2.30 mmol/L和Q4:≥2.31 mmol/L)作為自變量時，結(jié)果顯示，年齡、血紅蛋白、血清鈣四分位數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇、GRACE評分是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表3 Logistic回歸分析急性心肌梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素(血清鈣四分位數(shù))

3 討 論

本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共247例，分為不穩(wěn)定性心絞痛組(149例)、AMI組(98例)。全部患者的平均血清鈣為(2.24±0.10)mmol/L，AMI組的平均血清鈣為(2.21±0.11)mmol/L，明顯低于不穩(wěn)定性心絞痛組的血清鈣(2.25±0.09)mmol/L(<0.001)。Logistic 回歸分析中，鑒于GRACE評分包含心肌酶的異常，為避免重復(fù)，故未再納入肌鈣蛋白，結(jié)果顯示，血清鈣低水平(0.002, 95%0.000 ～0.138,=0.005)是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明血清鈣水平降低，與AMI的發(fā)生率增高相關(guān)。回歸分析中，血清鈣原始值的值較小，參考既往文獻(xiàn)[6]，把血清鈣按四分位數(shù)分組分析，亦發(fā)現(xiàn)血清鈣低水平與AMI的發(fā)生率增高相關(guān)。

3.1 血清鈣濃度與AMI相關(guān)性的不同研究結(jié)果 關(guān)于血清鈣與AMI的相關(guān)性，本研究與一些研究結(jié)果一致。研究顯示急危重癥患者，包括AMI，存在血鈣降低的現(xiàn)象。我國的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的AMI患者的血清鈣水平顯著降低。國外的最新一項(xiàng)研究表明，較低的血鈣水平與AMI獨(dú)立相關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，較低的血清鈣水平會導(dǎo)致AMI住院死亡率的增高以及不良的遠(yuǎn)期預(yù)后。研究顯示血清鈣水平低的患者與較高的心血管疾病發(fā)病率相關(guān)，但是在男女之間并不一致，在高血清鈣水平的AMI患者中，女性的患病率增高，而男性患者在低鈣組中具有較高的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，本研究發(fā)現(xiàn)男性患者具有較高的AMI患病風(fēng)險(xiǎn)(=0.017)。

關(guān)于血清鈣與AMI的相關(guān)性也有一些不同的觀點(diǎn)。Palmer等表明，高鈣血癥與AMI相關(guān)。JAMA上的一項(xiàng)研究也顯示高血鈣水平的遺傳易感性與冠心病和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，血清鈣每升高0.5 mg/dl(約1)的，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加1.24倍。這與本研究結(jié)果相反。由于血清鈣是非常復(fù)雜的并且受到許多因素如飲食、甲狀旁腺激素水平等的影響，使其可比性受到限制。

本研究中，回歸分析發(fā)現(xiàn)血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇、GRACE評分是AMI的危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡越小，與AMI的發(fā)生率增高相關(guān)，與既往研究結(jié)果相反，這與本研究總樣本量偏少、入組患者AMI組年齡較小、存在選擇偏倚有關(guān)。

此外，隨機(jī)臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明，補(bǔ)鈣可導(dǎo)致血清鈣水平的急性和持續(xù)升高，可能會適度增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，特別是AMI。最新關(guān)于補(bǔ)鈣對于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的研究認(rèn)為，鈣攝入量在可耐受的攝入量上限水平(2000～2500 mg/d)與一般健康成年人的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。到目前為止，很少有證據(jù)證明補(bǔ)鈣可能增加心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)和總體心血管死亡率的生物學(xué)機(jī)制。因此，AMI患者補(bǔ)鈣是否有益于長期預(yù)后，還需要進(jìn)一步研究。

3.2 AMI患者血清鈣降低的可能機(jī)制 本研究結(jié)果表明，AMI患者的血清鈣水平降低。血清鈣水平的降低與AMI關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制是，鈣代謝紊亂損害血管平滑肌細(xì)胞，升高血壓并破壞脂質(zhì)代謝，增加ACS患者不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。低鈣水平可能表明鈣消耗增加，部分反映出更多的斑塊或血栓形成以及冠狀動脈疾病惡化。血清鈣水平降低將激活血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)上的鈣通道，并增加細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，這被稱為“鈣異常流入”。鈣的流入會導(dǎo)致線粒體腫脹，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的細(xì)胞毒素?fù)p傷，細(xì)胞毒素?fù)p傷會加重AMI患者的炎性反應(yīng)，這種變化將在細(xì)胞遷移和動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中發(fā)揮重要作用，從而增加離子鈣的消耗。ACS患者是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵蝕繼發(fā)的完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，這一過程可啟動凝血系統(tǒng)，鈣離子作為凝血因子參與凝血全過程并被消耗。低鈣水平可能反映患者血管狀況的惡化。鈣水平越低，形成的斑塊或血栓越多。橫斷面研究已經(jīng)觀察到，ACS患者中血清鈣水平與冠狀動脈造影嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

本研究的局限性主要為單中心研究，總樣本量偏少，并未具體分析血清鈣水平與冠狀動脈狹窄程度的相關(guān)性。循環(huán)血清鈣水平是否能預(yù)測心血管疾病危險(xiǎn)程度以及是否能證明血清鈣水平在評估患者疾病嚴(yán)重程度的臨床實(shí)踐中的價(jià)值，仍需進(jìn)一步在多中心、大規(guī)模人群中進(jìn)行更加全面的前瞻性研究分析，以及需要進(jìn)行更長期的隨訪和臨床預(yù)后數(shù)據(jù)分析。AMI患者的血清鈣水平降低的確切機(jī)制是什么？補(bǔ)鈣是否能夠預(yù)防心血管疾病的發(fā)生以及改善ACS患者的預(yù)后？這些問題也需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究觀察到，與不穩(wěn)定性心絞痛患者相比，AMI患者表現(xiàn)出較低的血清鈣水平，血清鈣水平降低是AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血清鈣作為臨床上重要的生化指標(biāo)之一，值得更多關(guān)注。綜合評估血清鈣水平和其他危險(xiǎn)因素可能有助于評估將來發(fā)生AMI的風(fēng)險(xiǎn)。