王 靜 陳伶利 李義偉 鄒吉濤 杜 丹張曉維 李 鑫 王建國△ 李 杰 △

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 長沙 401208）

冠心病（CHD）是冠狀動脈血管粥樣硬化性心臟疾病，臨床癥狀主要為心前區(qū)突發(fā)的發(fā)作性絞痛或壓榨痛［1］。中醫(yī)將其歸于“胸痹”范疇，機(jī)體正氣不足，恰逢外邪侵襲，氣滯、血瘀、痰濕、寒凝痹阻心脈，血行不暢郁遏而痛，故以活血化瘀為基本治療原則［2］。丹參注射液與丹紅注射液都是臨床治療CHD的常用注射液。丹參注射液具有活血化瘀，養(yǎng)心通絡(luò)之效，主要有效成分是丹參提取物。丹紅注射液具有活血化瘀，通脈舒絡(luò)之功，主要成分為丹參和紅花提取物。臨床治療CHD時(shí)，常常出現(xiàn)兩者隨意混雜使用或聯(lián)合使用的現(xiàn)象，不僅易產(chǎn)生不良反應(yīng)，而且不符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。因此，本項(xiàng)目首次從臨床應(yīng)用層次，采用國際通用的循證醫(yī)學(xué)方法，對丹參注射液和丹紅注射液的臨床療效及安全性進(jìn)行Meta分析，旨在明確兩者的適用范圍和主治病證，進(jìn)而降低不良反應(yīng)發(fā)生率和治療成本，以期為臨床用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)。研究類型：丹參注射液對比丹紅注射液治療CHD的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs），分為試驗(yàn)組和對照組；研究對象：符合西醫(yī)診斷的冠心病心絞痛或中醫(yī)診斷的胸痹病例，不限性別、年齡；干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用丹紅注射液治療，對照組采用丹參注射液治療，均可聯(lián)合常規(guī)西藥治療。結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)：臨床有效率、心電圖有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、心電圖療效比較、住院時(shí)長、心肌耗氧量、心絞痛發(fā)作情況。2）診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合中華醫(yī)學(xué)會關(guān)于CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》《第一屆全國內(nèi)科學(xué)術(shù)會議關(guān)于冠狀動脈性心臟病命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》《1979年WTO冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)》。3）排除標(biāo)準(zhǔn)。綜述、動物、細(xì)胞等非臨床研究文獻(xiàn)；臨床個(gè)案報(bào)道；內(nèi)容與主題無關(guān)、不完整或部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失；文章內(nèi)容重復(fù)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 Wanfang、VIP、CNKI、PubMed 及 Cochrance Library數(shù)據(jù)庫所有關(guān)于丹紅注射液與丹參注射液治療CHD的RCTs，不限語言和國籍，同時(shí)結(jié)合手工檢索，避免漏檢，檢索日期建庫至2021年9月5日截止。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“丹參注射液”“丹紅注射液”“冠心病”或“冠心病心絞痛”“心絞痛”或“胸痹”“對照”或“隨機(jī)對照”。基本檢索式：#1（丹參注射液）AND#2（丹紅注射液）AND#3（冠心病或冠心病心絞痛或心絞痛或胸痹）AND#4（隨機(jī)對照試驗(yàn)或?qū)φ栈驅(qū)Ρ然蚺R床觀察）。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞：“Danshen Injection”“Danhong Injection”“Coronary Heart Disease”“Angina”O(jiān)R“Chest Bi”“Controlled”O(jiān)R“Randomized controlled”?；緳z索式：#1（Danshen Injection）AND#2（Danhong Injection）AND#3（Coronary Heart Disease OR Angina OR Chest Bi）AND#4（Randomized controlled Trials OR Contrast OR Compare OR Clinical Observation）。

1.3 評價(jià)方法

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，使用Excel表格進(jìn)行整理，提取資料的內(nèi)容包括作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、納入患者的病例總數(shù)及一般特征、分組方法、治療措施、結(jié)局指標(biāo)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評定標(biāo)準(zhǔn)等。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量按Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具進(jìn)行評價(jià)：隨機(jī)分配方法應(yīng)用；隨機(jī)隱藏實(shí)施；研究對象、治療方案實(shí)施者盲法實(shí)施；結(jié)果測量者盲法實(shí)施；結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；選擇性報(bào)告；其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3進(jìn)行Meta分析。二分類結(jié)局指標(biāo)效應(yīng)值用相對危險(xiǎn)度（RR）表示；計(jì)量資料用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)性?。↖2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；若研究間異質(zhì)性較大（I2＞50%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)共122篇，其中中國知網(wǎng)48篇，萬方50篇，維普24篇，按照文獻(xiàn)納入和排出標(biāo)準(zhǔn)最終納入文獻(xiàn)26篇，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

納入26項(xiàng)RCTs，共2 916例，丹紅組給予丹紅注射液，丹參組給予丹參注射液；20項(xiàng)研究提及使用常規(guī)西藥治療［3-22］，另外6 項(xiàng)研究則沒有提及［23-28］。具體文獻(xiàn)特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征表

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià)

26項(xiàng)RCTs中2項(xiàng)明確隨機(jī)分組方法［15，22］，4項(xiàng)未提 及［11-12，18，28］，20項(xiàng)提及但未具體［3-10，13-14，16-17，19-21，23-27］。26 項(xiàng)研究均未提及分配隱藏、其他偏倚及盲法，均未提前終止試驗(yàn)，見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床療效 26項(xiàng)RCTs均報(bào)道臨床有效率，具有同質(zhì)性（χ2=26.75，P=0.37，I2=7%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析顯示，RR=1.25，95%CI［1.21，1.29］，Z=13.54，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖3 臨床有效率

根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將使用頻次≥3次的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組型分析。合并分析總異質(zhì)性，P=1.00，I2=0%；各組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。3項(xiàng)參照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》，P=0.59，I2=0%；RR=1.29，95%CI［1.16，1.44］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7項(xiàng)參照《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，P=1.00，I2=0%；RR=1.30，95%CI［1.19，1.40］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，兩組亞組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，丹紅注射液與丹參注射液的臨床有效率與診斷標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)，見圖4。

圖4 臨床有效率診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞組型分析

按照不同的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，將使用頻次≥3次的療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組型分析。合并分析總異質(zhì)性，P=0.66，I2=0%，各組間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。3項(xiàng)參照《冠心病診療指南》，P=1.00，I2=0%；RR=1.27，95%CI［1.11，1.44］，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3項(xiàng)參照《中國常見心腦血管疾病診治指南》，P=0.26，I2=26%；RR=1.27，95%CI［1.19，1.36］，有顯著性差異。3項(xiàng)《冠心病及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，P=0.23，I2=31%；RR=1.24，95%CI［1.13，1.37］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，3組亞組分析的總差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，丹紅注射液與丹參注射液的臨床療效有效率與其療效評定標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)，見圖5。

圖5 臨床有效率評定標(biāo)準(zhǔn)的亞組型分析

2.4.2 心電圖評價(jià) 1）二分類變量。10項(xiàng)RCTs在結(jié)局指標(biāo)中報(bào)道心電圖有效率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析（χ2=3.03，P=0.93，I2=0%）。Meta分析顯示，RR=1.26，95%CI［1.18，1.35］，Z=6.74，P＜0.00001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示丹紅注射液對比丹參注射液的心電圖有效率更高，見圖6。

圖6 心電圖有效率

根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將使用頻次≥3次的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組型分析。4項(xiàng)參照《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》，合并分析總異質(zhì)性，P=0.78，I2=0%；RR=1.27，95%CI［1.10，1.46］，具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示亞組分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，丹紅注射液與丹參注射液的心電圖有效率與診斷標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)，見圖7。

圖7 心電圖有效率不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的亞組型分析

根據(jù)不同的療效評定標(biāo)準(zhǔn)，將使用頻次≥3次的療效評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組型分析。3項(xiàng)參照《冠心病及心電圖療效評定標(biāo)準(zhǔn)》，合并分析總異質(zhì)性，P=0.79，I2=0%，有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。RR=1.29，95%CI［1.14，1.46］。亞組分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，丹紅注射液與丹參注射液的臨床有效率與療效評定標(biāo)準(zhǔn)無關(guān)，見圖8。

圖8 心電圖有效率評定標(biāo)準(zhǔn)的亞組型分析

2）連續(xù)變量。7項(xiàng)RCTs報(bào)道心電圖治療效果有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析（χ2=77.08，P＜0.00001，I2=92%）。結(jié)果顯示，MD=-0.27，95%CI［-0.80，0.26］，Z=1.01，P=0.31，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示丹紅注射液心電圖療效比丹參注射液好，見圖9。

圖9 心電圖療效比較

2.4.3 住院時(shí)長 3項(xiàng)RCTs報(bào)道住院時(shí)長，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析（χ2=3.44，P=0.18，I2=42%）。分析表明，MD=-5.81，95%CI［-6.40，-5.23］，Z=19.61，P＜0.00001，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示使用丹紅注射液住院時(shí)長更短，見圖10。

圖10 住院時(shí)長

2.4.4 不良反應(yīng)率 10項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析（χ2=3.53，P=0.97，I2=0%）。Meta分析顯示，RR=0.65，95%CI［0.40，1.05］，Z=1.77，P=0.08，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此使用丹紅注射液和丹參注射液對不良反應(yīng)的發(fā)生無差異，見圖11。

圖11 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.5 發(fā)表偏倚評估

RCTs納入文獻(xiàn)大于10篇的研究結(jié)果做漏斗圖分析，臨床有效率、心電圖有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖均未見顯著不對稱，提示發(fā)表偏倚較小，系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果可信度較高，見圖12。

圖12 發(fā)表偏倚分析

2.6 敏感性分析

選擇改變效應(yīng)模型觀察RR和MD變化的方法評估本次Meta分析的敏感性。本次Meta分析穩(wěn)定性較好，除心電圖療效改變效應(yīng)模型后變化較大，其余指標(biāo)敏感性較低，RCTs結(jié)果可信，見表2。

表2 敏感性分析

3 討 論

丹參注射液與丹紅注射液都是療效確切的CHD臨床治療藥物。丹參和紅花均具活血化瘀之功效，常相須為用協(xié)同增效。本次RCTs納入26項(xiàng)研究，共2 916例。通過Meta綜合分析各結(jié)局指標(biāo)，臨床有效率綜合臨床癥狀改善情況與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果［5］，提示丹紅注射液在提高CHD患者臨床療效方面優(yōu)于丹參注射液，丹紅注射液可明顯改善CHD患者臨床主要癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。心電圖有效率指ST段及T波恢復(fù)情況［8］，心電圖療效指ST段壓低導(dǎo)聯(lián)數(shù)變化［4］，提示丹紅注射液對患者心電圖的改善優(yōu)于丹參注射液。住院時(shí)長用于衡量患者治療后的恢復(fù)情況，使用丹紅注射液者住院時(shí)間更短，提示丹紅注射液可加快患者康復(fù)時(shí)間。

本研究的不足在于丹參注射液與丹紅注射液均屬于中藥注射液，但診斷并未按照中醫(yī)證型辨證，可能會造成一定的偏倚。

綜上，當(dāng)前Meta分析結(jié)果表明，丹紅注射液治療CHD的臨床療效較丹參注射液好，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。建議今后開展丹紅注射液或丹參注射液的臨床研究時(shí)，設(shè)計(jì)規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究方案，以提供更全面、科學(xué)、客觀的臨床治療證據(jù)。