徐 霞 宋慶橋 吳華芹 張并璇 李雨濛 王亞嬌

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

心腎綜合征（CRS）是心臟和腎臟互相作用導(dǎo)致的一系列復(fù)雜的疾病狀態(tài)［1］。Ronco等［2］根據(jù)兩者發(fā)病的急、慢和先、后將其分為5型。心臟和腎臟疾病常常共同存在，一項Meta分析對80 093例心力衰竭患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)38%具有腎損傷［3］，同時有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)近800萬美國人腎小球濾過率（GFR）＜60 mL/min，且心肌梗死、心力衰竭等心臟因素導(dǎo)致死亡的風(fēng)險較GFR正常者顯著增加［4］。慢性腎臟病和心力衰竭的同時存在會顯著增加患者的住院率和死亡率［5］。

目前由于對CRS的認(rèn)識有限，發(fā)生機制了解不多，因而缺乏具有針對性的治療措施，該病仍然是一個臨床難題。CRS可歸屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“水腫”“心悸”等范疇，病位在心、腎，涉及脾、肺功能失司；其病機可概括為“本虛標(biāo)實”，“本虛”主要為心腎陰陽兩虛，心腎不交，“標(biāo)實”主要為病理產(chǎn)物瘀血、水濕、痰飲等的蓄積［6］。因此，臨床上根據(jù)癥狀表現(xiàn)的不同，常采用益氣、養(yǎng)陰、溫陽、化痰、活血、利水等方法進(jìn)行辨證治療。既往關(guān)于中醫(yī)治療CRS臨床試驗的系統(tǒng)評價多是探討溫陽利水、益氣活血等改善CRS患者的臨床癥狀及心腎功能［7-8］。本研究納入中西醫(yī)結(jié)合治療CRS的隨機對照試驗，以期正確運用辨證論治，抓住疾病關(guān)鍵采用適宜的方藥治療，從而取得更好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇 研究類型：中西醫(yī)結(jié)合治療CRS的隨機對照臨床研究。研究對象：原始文獻(xiàn)中明確診斷為CRS［9］，對診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)描述準(zhǔn)確，年齡、性別不限。干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療；試驗組在此基礎(chǔ)上加用中醫(yī)治療。結(jié)局指標(biāo)：有效率、心功能、腎功能評價指標(biāo)和炎癥因子。結(jié)局指標(biāo)中必須同時具有至少一項心功能和腎功能評價指標(biāo)才可納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機對照試驗、自身前后對照試驗、個案報道、臨床基礎(chǔ)研究、理論探討、綜述、研究進(jìn)展、細(xì)胞或動物實驗等文獻(xiàn)；診斷不明確或不符；臨床數(shù)據(jù)或重要資料存在異?；蛉笔?，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無法提取或存在其他較混亂標(biāo)志的文獻(xiàn)；無必要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 檢索方式為計算機及人工檢索；檢索時間為建庫至2021年5月；檢索數(shù)據(jù)庫包括：中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、維普中文期刊服務(wù)平臺（VIP）、PubMed和Webofscience數(shù)據(jù)庫。檢索式包括主題詞和自由詞，中文檢索式為：（“中西醫(yī)”O(jiān)R“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”）AND（“心腎綜合征”O(jiān)R“腎心綜合征”）等。英文檢索式為：（“Traditional Chinese Medicine”O(jiān)R“Traditional Chinese Medicine”O(jiān)R“Traditional Chinese Medicine”）AND（“Cardiorenal Syndrome”O(jiān)R“Renal Heart Syndrome”）。

1.3 納入文獻(xiàn)篩選 本研究挑選2名研究人員篩選文獻(xiàn)，采用獨立篩選，交叉核對的方式，遇到分歧與第三方協(xié)商決定；篩選時首先通過NoteExpress初篩，刪除重復(fù)文獻(xiàn)；然后閱讀標(biāo)題和摘要，刪除明顯無關(guān)的文獻(xiàn)；隨后進(jìn)行全文閱讀確定是否納入；最后提取入選文獻(xiàn)的作者、年份、觀察例數(shù)、性別、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等信息。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的風(fēng)險偏倚評估條目進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。二分類變量采用比值比（OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)值，各效應(yīng)值均提供其95%可信區(qū)間（CI）。應(yīng)用CochraneQ進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，I2＜50%用固定效應(yīng)模型，反之用隨機效應(yīng)模型。P＜0.05認(rèn)為兩干預(yù)措施差異有統(tǒng)計學(xué)意義，進(jìn)行敏感性分析，評價結(jié)果穩(wěn)定性。對無法進(jìn)行Meta分析的研究進(jìn)行描述性分析，用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 見圖1。共檢出299篇文獻(xiàn)，經(jīng)過逐步篩選，最終納入隨機對照研究28篇［10-37］。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 見表1。本研究納入的28項隨機對照試驗。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 見圖2。納入文獻(xiàn)中，24項提及隨機分配，其余4項［13，28，33，37］中2項未提及分配方法2項按入院時間分組；2篇文獻(xiàn)［29，32］報告了病例脫落情況及原因；23項報告了設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)，5項［14，25，29-30，32］不完整；所有文獻(xiàn)研究方法與結(jié)果一致，未描述其他偏倚及可能來源，未提及是否采用分配隱藏、是否實施盲法。

圖2 偏倚風(fēng)險比例圖

2.4 臨床總有效率Meta分析結(jié)果 見圖3。23項研究［10-18，20-21，24，26-35，37］報告了臨床總有效率，共 2 027 例患者，試驗組1 013例，對照組1 014例。各研究間不存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果試驗組的臨床總有效率明顯高于對照組，OR=3.33，95%CI（2.62，4.22），P＜0.00001。

圖3 臨床總有效率的森林圖

2.5 對心功能影響的Meta分析 見圖4～圖6。22項研究［10，12，14，17，19-33，35，36，37］報告了LVEF，共1 971例患者，其中試驗組986例，對照組985例。各研究存在顯著異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=87%），故采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組LVEF水平優(yōu)于對照組，SMD=0.96，95%CI（0.69，1.23），P＜0.00001。

圖4 對LVEF影響的森林圖

圖5 對NT-proBNP/BNP影響的森林圖

圖6 對LVEDD影響的森林圖

21項研究［10-11，13-23，25-29，31，33-34，36，37］報告了NT-proBNP/BNP，共1 840例患者，其中試驗組921例，對照組919例。各研究存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），故選用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示治療組降低NT-proBNP/BNP 更顯著，SMD=-1.82，95%CI（-2.39，-1.25），P＜0.00001。

8 項［17，20-21，25，27，31，35，37］研究報告了 LVEDD 指標(biāo)，包含患者772例，兩組各386例。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P＜0.00001，I2=94%），選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合試驗組改善患者LVEDD優(yōu)于單純西藥治療組，MD=-4.65，95%CI（-6.85，-2.46），P＜0.00001。

2.6 對腎功能影響的Meta分析 見圖7～圖10。12項研究［10，12，17，19，22，24-25，27，31-32，36-37］提到了對 Scr的影響，共納入患者985例，治療組493例，對照組492例。各研究存在高度異質(zhì)性（I2=89%，P＜0.00001），故選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析?？傮w合并后治療組降低CRS患者Scr優(yōu)于對照組（Z=5.33，P＜0.00001）。

圖7 對Scr影響的森林圖

圖8 對BUN影響的森林圖

圖9 對eGFR影響的森林圖

圖10 對CysC影響的森林圖

22 項研究［10，12，14-15，16，19，21-27，29-37］比較了兩種治療方法對BUN的影響，共納入患者1 947例，治療組974例，對照組973例。各研究存在高度異質(zhì)性（I2=90%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，總體合并后，SMD=-0.85，95%CI（-1.16，-0.54），差異顯著（Z=5.34，P＜0.00001），治療組改善CRS患者的BUN更優(yōu)。

14項研究［10-11，14，16，18-19，21-23，26-27，29，32-33］提到了對患者eGFR的影響，共納入患者1 278例，治療組640例，對照組638例。研究存在高度異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果總體合并后，MD=5.68，95%CI（3.02，8.35），說明加用中藥更有助于改善eGFR（P＜0.00001）。

13 項［11，13-14，18-19，22，24-25，27，31-32，36-37］研究報告了CysC，共1 020例患者，兩組均510例。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P＜0.00001，I2=93%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組降低CysC優(yōu)于單純西藥治療組，MD=-0.50，95%CI（-0.67，-0.33），P＜0.00001。

2.7 對炎癥因子影響的Meta分析 見圖11。提及對hs-CRP 影響的研究共 7 項［20-22，30-32，34］，共計 606 例患者，每組303例。異質(zhì)性檢驗提示（I2=83%，P＜0.00001），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。總體合并后，MD=-0.78，95%CI（-1.20，-0.37），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.70，P=0.0002），故中西醫(yī)結(jié)合治療組降低hs-CRP優(yōu)于單純西藥治療。

圖11 對hs-CRP影響的森林圖

2.8 發(fā)表偏倚分析 見圖12。對以臨床總有效率為結(jié)局的 23 項研究［10-18，20-21，24，26-35，37］進(jìn)行漏斗圖分析，顯示左右不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖12 臨床總有效率發(fā)表偏倚分析

3 討 論

Meta分析結(jié)果表明：中西醫(yī)結(jié)合組在提高總有效率、提高LVEF、減小LVEDD、降低NT-BNP或BNP、降低Scr、BUN、CysC和提高eGFR及改善炎癥反應(yīng)方面均優(yōu)于單純西藥組。但是由于各個試驗的條件不一致，這可能為分析研究帶來異質(zhì)性，因此需更大樣本、高質(zhì)量的隨機對照試驗來得到更加可靠準(zhǔn)確的結(jié)果。

CRS發(fā)病機制可能與血流動力學(xué)改變、神經(jīng)和（或）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活有關(guān)，局部和全身性炎癥、代謝改變等也會加速HF和CKD進(jìn)展［1］。因而治療主要包括：調(diào)整血流動力學(xué)、治療液體超負(fù)荷、腎臟替代療法RRT、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等，但臨床療效并不十分理想，對患者心腎功能保護作用并不明確［20］。

中醫(yī)學(xué)中將CRS歸于“喘證”“水腫”“心悸”“痰飲”進(jìn)行論治，其病機主要是由于心腎陰陽兩虛、心腎不交、瘀血、水濕、痰飲等有關(guān)，病位主要在心腎。心為陽臟而主神明，心之陽氣推動心臟搏動、溫通全身血脈、興奮精神，以使生機不息的作用。腎陽是人生命活動的根本動力，具有促進(jìn)生長發(fā)育與生殖，溫煦和推動臟腑生理活動的作用。在生理狀態(tài)下，心主血，腎藏精，精血同源，同時心腎陽氣相溫，共筑一身元陽，腎藏精、心藏神，精神互用。在病理狀態(tài)下，心腎也互相影響，心病日久，心損及腎，心血瘀阻、心血不足，腎精生化不足，繼而出現(xiàn)了心腎陽虛、水濕運化失司的表現(xiàn)。本研究納入治療CRS的清上溫下，交媾陰陽，交濟水火的交泰丸；溫陽補元、利水消腫之溫陽利水類方劑；益氣升陽、祛瘀逐飲、化濁通絡(luò)之通脈復(fù)力湯等文獻(xiàn)，經(jīng)系統(tǒng)分析得出中西醫(yī)結(jié)合治療CRS較單純西醫(yī)常規(guī)治療取得了更顯著的效果。因此臨床治療上可依據(jù)“同病異治”的原則，治療CRS不拘泥于溫陽利水益氣活血的治法，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，判斷其病機及證候，選擇合適的治法方藥進(jìn)行治療，才能取得良好的治療效果。

本研究存在一定的局限性，從納入文獻(xiàn)的基本特征來看，均為單中心隨機臨床試驗，缺乏大規(guī)模多中心隨機臨床試驗；其次納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量欠佳，28篇文獻(xiàn)均未記錄分配方案隱藏，而且最后篩選后外文文獻(xiàn)數(shù)量為0篇，且在療程控制等方面異質(zhì)性較大。最后，納入文獻(xiàn)中關(guān)于不良反應(yīng)的記錄甚少，對中藥治療CRS的安全性缺乏系統(tǒng)評價。

綜合上述，中西醫(yī)結(jié)合治療不管是在提高臨床有效率，還是改善心腎功能方面，作用都更顯著。在臨床中應(yīng)注重運用中醫(yī)辨證論治思想，根據(jù)患者的具體情況來選擇治療藥物。