曹洋

彼之砒霜吾之蜜糖

瑞典皇家科學(xué)院將2021年諾貝爾化學(xué)獎授予兩位科學(xué)家本亞明·利斯特和戴維·麥克米倫，以表彰他們在發(fā)展不對稱有機催化中的貢獻。其中的不對稱催化，是指通過使用手性催化劑來實現(xiàn)不對稱合成反應(yīng)的方法。

所謂“手性”，其實是在自然界中存在的一種普遍現(xiàn)象。如果一個物體與它的鏡像不能重合，我們就稱它為“手性”。這就好比我們的左手和右手，兩者無法重合在一起，但又互為鏡像。

生活中更常見到的“手性”例子，就是我們和鏡子中的自己。雖然看上去兩者好像沒什么區(qū)別，但如果“鏡中人”來到現(xiàn)實，那么他和他所在世界的一切都是與我們相反的。比如，他的左手其實是我們的右手，他眼中的文字是我們的鏡像文字……如果放大來看，就連他細胞中DNA的旋轉(zhuǎn)方向，甚至組成他身體的每一個分子都與我們相反。

那么，如果這樣一個“鏡中人”穿過鏡面來到我們的世界，并努力克服了閱讀鏡像文字等生活方面的困難，他能夠在我們的世界生存下去嗎？

答案是——不能。因為在維持生命的過程中，手性分子無處不在，我們的生命體三大基礎(chǔ)物質(zhì)——核酸、蛋白質(zhì)、糖類，都是手性的。

化學(xué)課中學(xué)過，如果兩種物質(zhì)由相同的化學(xué)元素組成，但其中的原子排列方式不同，兩者就可能具有不同的性質(zhì)。比如金剛石和石墨、白磷和紅磷。與此類似，我們賴以生存的很多物質(zhì)，除了核酸、蛋白質(zhì)、糖類，還有氨基酸、泛醇、維生素等，一旦組成它們的元素排列方式改成鏡像，就會成為另外一種特性完全不同的物質(zhì)。這就好比我們的左手可以戴上左手套，但鏡中人的左手卻戴不上我們的左手套。

有句話叫“彼之砒霜，吾之蜜糖”。同樣，如果“鏡中人”來到我們的世界，我們世界中的很多營養(yǎng)物質(zhì)會對他完全沒有效果，甚至還可能會對他造成傷害。因為生命體本身就是一個手性的環(huán)境，很多營養(yǎng)物質(zhì)和藥物的作用都與生物體內(nèi)大分子間的手性匹配相關(guān)。

這種情況在現(xiàn)實生活中也曾發(fā)生過，而且造成了一場災(zāi)難。20世紀50年代，歐洲生產(chǎn)了一種應(yīng)對妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥物“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝罚?，被大量處于早孕期的孕婦服用。因為當時的制藥技術(shù)并不發(fā)達，人們沒有發(fā)現(xiàn)，在藥品中還摻雜了一半組成元素相同，但結(jié)構(gòu)互為鏡像的手性分子。其中，本該起到鎮(zhèn)靜作用的藥物成分，變成了具有致畸作用的手性分子。由于對這些互為鏡像關(guān)系的分子，不加區(qū)分地作為藥物使用，僅僅4年時間，世界范圍內(nèi)便誕生了1.2萬多名患有短肢畸形的“海豹嬰兒”。從那以后，人們才真正認識到對手性物質(zhì)加以識別與分離的重要性。

一門困難的藝術(shù)

在傳統(tǒng)的有機化工生產(chǎn)尤其是藥品生產(chǎn)中，合成獲得一對鏡像分子通常較為容易。但因為前述情況的出現(xiàn)，現(xiàn)在還需要對獲得產(chǎn)物進行手性拆分——獲得其中的有效分子，去除無效的鏡像分子。但這意味著有近一半的產(chǎn)物被浪費，且分離過程還需要額外的能量和原料消耗。

如何高效獲得單一手性分子的產(chǎn)物，而不產(chǎn)生鏡像分子？這就需要不對稱催化來控制反應(yīng)。

目前，比較重要的不對稱催化體系共有三類——不對稱酶催化、不對稱金屬催化，以及2000年后快速發(fā)展起來的不對稱有機小分子催化。其中1975年和2018年的諾貝爾化學(xué)獎都蘊含了酶催化方面的研究成果，2001諾貝爾化學(xué)獎是表彰不對稱金屬催化方面的研究工作，2021年諾貝爾化學(xué)獎的兩位科學(xué)家，則是在不對稱有機催化研究領(lǐng)域方面做出了杰出貢獻。

可以說，不對稱有機催化的發(fā)展，對藥物合成產(chǎn)生了重大影響。不但減少了中間產(chǎn)物的浪費，還大幅提高了反應(yīng)效率。因此，瑞典皇家科學(xué)院評價，獲2021年諾貝爾化學(xué)獎的研究成果是“構(gòu)建分子的巧妙工具”和“一門困難的藝術(shù)”，它對藥物研究產(chǎn)生了巨大影響。

生命的方向

讓我們再多想一步：如果說現(xiàn)實世界的手性分子方向是“正向”，鏡中世界的手性分子方向是“反向”，那么，為何我們賴以生存的生物環(huán)境都是“正向”的？這是一個偶然事件，還是有“冥冥中的意識”在操控？或者換個方式提問：為什么“鏡中人”是反向的，而我們不是？茫茫宇宙中，會不會存在一個適合他生存的地方，在那里，我們才是“鏡中人”？

這其實是一個非常大的科學(xué)問題，也是Science在2021年公布的125個最前沿科學(xué)問題中的一個。2016年，加州理工學(xué)院便在美國天文學(xué)會會議上宣布，他們找到了星際空間中的首個“反向”手性分子。這意味著，在全宇宙范圍內(nèi)，我們的世界并不是特殊的，我們的“正向”手性分子世界，可能只是個偶然事件。

從理論上來說，最初產(chǎn)生的“正向”和“反向”兩種手性分子的概率應(yīng)該相同，也就是全宇宙中“正向”和“反向”的兩種手性分子的數(shù)量應(yīng)該是相同的，但分布上可能并不均勻。原因可能是在新生行星系統(tǒng)的形成過程中，星際空間中的化學(xué)反應(yīng)受到了某些尚不明了的機制影響，使得在一定范圍內(nèi)，“正向”手性分子數(shù)量超過“反向”。而且，這種對稱性破缺很有可能是行星系統(tǒng)形成階段的普遍現(xiàn)象。目前已經(jīng)有一些證據(jù)表明，在太陽系形成之初，就存在手性分子構(gòu)型不對稱的情形，比如NASA的研究人員在隕石樣品中發(fā)現(xiàn)了糖類衍生物存在某種構(gòu)型占優(yōu)勢的情況。

此外，由于所有的生化反應(yīng)本質(zhì)仍舊是化學(xué)反應(yīng)，所以核糖、氨基酸搭建DNA分子鏈、蛋白質(zhì)分子鏈的時候，只有所有的構(gòu)件單元手性都一致，幾何上才能成功組成合適的結(jié)構(gòu)。右旋的核糖搭出的DNA雙分子鏈也是右旋，這就好比兩個人握手，要么都伸出左手，要么都伸出右手，才能合適地握在一起。因此，在進化過程中，“正向”手性分子的構(gòu)型比例會隨著進化，不斷擴大優(yōu)勢。東京理科大學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，在特定的不對稱催化發(fā)應(yīng)中，產(chǎn)物同時又是催化劑的配體，可以實現(xiàn)自催化，隨著反應(yīng)的進行，單一手性產(chǎn)物的比例越來越高，最后可以誘導(dǎo)出接近100%的單一對映體產(chǎn)物。

簡單來說，正是由于生命誕生之初，因為一次“偶然”，我們身邊的“正向”手性分子數(shù)量就占據(jù)了優(yōu)勢，所以在接下來漫長的進化過程中，這種優(yōu)勢隨著生命分子的自我復(fù)制不斷得到增強，最終形成了現(xiàn)在的生命。

擁抱鏡中自我

既然在全宇宙范圍內(nèi)，我們的世界并不是特殊的。這也就意味著，在宇宙的某處，存在著眾多“反向”手性分子的“鏡中世界”。

在那里，生物用鏡像的DNA轉(zhuǎn)錄出鏡像的RNA，用鏡像的氨基酸生產(chǎn)出鏡像的蛋白質(zhì)……甚至，這些人工合成的鏡像生命還可以為我們服務(wù)，比如合成的鏡像細胞可以用于制造藥物、材料、能源分子等。這些細胞中的短鏈鏡像DNA或RNA，可以和人體內(nèi)的靶點（如蛋白質(zhì)等）相結(jié)合，以阻斷它們的活性，而鏡像體又不會輕易被體內(nèi)的酶降解，可以在較長時間內(nèi)具有治療活性，因而具有天然優(yōu)勢。

目前，德國的一些大型制藥公司已經(jīng)對該領(lǐng)域的研究表示感興趣，并展開研究。在2016年，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院就人工合成出了“鏡中世界”的鏡像生物分子系統(tǒng)。也就是說，目前人工合成比較初級的、簡單的鏡像版本生命物質(zhì)已經(jīng)成功。下一步就會朝著合成具有功能的生命體的目標前進。

也許在未來不久，“鏡中人”就會穿越出“鏡中世界”，來到我們的世界。他和我們一模一樣，但體內(nèi)每一根DNA的螺旋方向、每一個分子的構(gòu)型都是我們的鏡像。當然，這時候的“鏡中人”已經(jīng)能夠適應(yīng)我們的世界，并在我們的世界生活下去。