劉一銘，許凱豪，焦德超，韓新巍，王艷麗，馬 波，孫占國(guó)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450052)

胰腺癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中位居第七，5年生存率不足5%，晚期患者中位生存期僅6個(gè)月[1]。胰腺癌患者常伴發(fā)梗阻性黃疸，可采用經(jīng)皮穿刺技術(shù)建立皮膚-梗阻區(qū)-十二指腸通路，經(jīng)鉗夾腫瘤獲取病理學(xué)結(jié)果后，置入自制攜125I放射性粒子雙鏈膽道引流管行膽管引流及近距離放射治療(簡(jiǎn)稱放療)[2]，于肝功能恢復(fù)后予經(jīng)動(dòng)脈灌注(transarterial infusion chemotherapy, TAI)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)進(jìn)行序貫聯(lián)合治療。本研究觀察125I放射性粒子雙鏈膽道引流管近距離放療聯(lián)合TAI化療序貫治療局部進(jìn)展期胰腺癌伴梗阻性黃疸的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年2月—2019年2月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的30例局部進(jìn)展期胰腺癌伴梗阻性黃疸患者，男21例，女9例，年齡55～78歲，平均(64.3±9.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①活檢病理確診局部進(jìn)展期胰腺癌，不能行傳統(tǒng)外科根治術(shù)；②年齡18～80歲；③CT/MRI示梗阻上段膽管明顯擴(kuò)張，伴血清總膽紅素(total bilirubin, TBIL)升高至正常3倍以上；④凝血時(shí)間<21 s，無(wú)明顯出血傾向；⑤Karnofsky評(píng)分≥60分；⑥治療前簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能Child C級(jí)；②嚴(yán)重腹腔積液；③無(wú)適當(dāng)經(jīng)皮穿刺路徑。30例中，病灶均為單發(fā)，最大徑1.90～4.31 cm，平均(3.27±0.67)cm；其中6例高分化、6例中分化、18例低分化胰腺癌；Karnofsky評(píng)分60～100分，平均(83.67±8.89)分；梗阻段膽管長(zhǎng)度1.92～4.17 cm，平均(2.32±0.71)cm；血清TBIL、直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase, ALT)分別為(164.87±55.17)μmol/L、(127.89±48.43)μmol/L和(96.06±38.05)U/L，血清糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen19-9, CA19-9)為896.39(585.16，1 272.57)U/ml。

1.2 治療方案

1.2.1 置入引流管和植入支架 選取12F三腔125I放射性粒子雙鏈膽道引流管(中國(guó)駝人醫(yī)療集團(tuán)，簡(jiǎn)稱引流管)，中央腔(直徑2.4 mm)引流膽汁，粒子腔(直徑0.83 mm)分布于兩側(cè)(間隔180°)，遠(yuǎn)端封閉并容納125I粒子。根據(jù)需要選取125I放射性粒子(天津賽德公司，0.80 mm×4.50 mm)，平均能量27～35 keV，半衰期59.6 d，組織穿透能力1.7 cm，單顆粒子活度25.9～29.6 MBq(0.7～0.8 mCi)，并經(jīng)引流管近心端粒子植入通道將其逐顆推入粒子腔內(nèi)，以0.018inch軟管(Cook)填充固定非粒子段，以醫(yī)用膠帶固定粒子通道入口。局麻下將膽管內(nèi)鉗夾活檢術(shù)后留置的內(nèi)外引流管更換為引流管，行近距離放療。采用治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment plan system, TPS)確定治療靶區(qū)所需劑量。于膽汁引流、近距離放療8周后，植入膽道支架(Taewoong醫(yī)療公司，直徑10 mm，長(zhǎng)50～60 mm)替代引流管，結(jié)束放療。見(jiàn)圖1。

1.2.2 TAI化療 放療期間每3天復(fù)查肝功能，肝功能達(dá)標(biāo)(血清TBIL<42 μmol/L，ALT<80 U/ml)后行 TAI化療。采用Siemens Artis-zeego 數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography， DSA)機(jī)，囑患者仰臥，以Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，留置5F動(dòng)脈鞘(Cook)，將2.7F SP微導(dǎo)管(Terumo)超選至胃十二指腸動(dòng)脈，造影后經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物(GA方案)，即白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2體表面積+吉西他濱1 000 mg/m2體表面積，以0.9%生理鹽水250 ml稀釋后灌注，單藥灌注時(shí)間≥20 min[3]；后根據(jù)局部腫瘤控制情況每3周重復(fù)1次TAI。

1.3 相關(guān)指標(biāo) 評(píng)估技術(shù)成功率及臨床成功率。以順利置入引流管為技術(shù)成功、順利拔除引流管并植入膽道支架為臨床成功。記錄近距離放療期間相關(guān)并發(fā)癥及TAI化療期間不良反應(yīng)，參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估不良反應(yīng)并分為1～4級(jí)。

隨訪自置入引流管后開(kāi)始，至2020年12月結(jié)束。每2次TAI化療后復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT，并根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1評(píng)價(jià)局部腫瘤控制情況，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進(jìn)展(progression disease, PD)；腫瘤局部控制率(local control rate, LCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%；如局部腫瘤療效評(píng)價(jià)為SD以上，則行下一周期TAI化療，直至腫瘤局部PD，或出現(xiàn)無(wú)法耐受的不良反應(yīng)，或患者拒絕進(jìn)一步治療。評(píng)估置入引流管后3天肝功能變化、2次TAI化療后腫瘤最大徑和血清CA19-9變化。

記錄總生存期(overall survival, OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)及支架通暢時(shí)間(stent patency time, SPT)。SPT指植入膽道支架至支架內(nèi)再梗阻(血清TBIL>正常2倍且CT/MRI示支架內(nèi)占位及膽管擴(kuò)張)的時(shí)間間隔。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行t檢驗(yàn)；采用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者，行Willcoxon檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存分析觀察SPT、PFS和OS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

30例均順利置入引流管，技術(shù)成功率100%。每例采用32～50顆125I粒子，平均(38.60±5.32)顆。引流管置入后3天，血清TBIL、DBIL和ALT分別為(37.68±4.87)μmol/L、(29.51±6.49)μmol/L和(46.57±14.82)U/L，均較治療前降低(t=12.42、10.89、6.13，P均<0.01)。近距離放療期間靶區(qū)90%體積累積吸收劑量(D90)為35.72～51.48 Gy，平均(41.43±2.41)Gy；3例(3/30，10.00%)發(fā)生膽管炎和膽管內(nèi)少量出血，經(jīng)開(kāi)放膽汁引流、抑酸和抗感染對(duì)癥處理后癥狀減輕或消失，未見(jiàn)膽管穿孔、嚴(yán)重出血、胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。近距離放療8周后，30例均成功拔除引流管并植入膽道支架，包括22例10 mm×50 mm、8例10 mm×60 mm支架，臨床成功率100%。

于置入引流管后5～12天 [平均(7.44±2.86)天]行TAI化療。30例中，8例TAI次數(shù)≥2次且≤4次，22例>4次。TAI化療期間多數(shù)患者出現(xiàn)1～2級(jí)血液和消化道不良反應(yīng)，少數(shù)發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，見(jiàn)表1。2次TAI化療后血清CA19-9[93.56(73.82，135.93)U/ml]較治療前降低(Z=-4.78，P<0.01)；復(fù)查CT，腫瘤最大徑[(2.54±0.84)cm]較治療前[(3.27±0.67)cm]縮小(t=4.27，P<0.01)。2次TAI化療后，1例CR，19例PR，7例SD，3例PD；LCR為90.00%(27/30)。

表1 TAI化療期間局部進(jìn)展期胰腺癌伴梗阻性黃疸患者不良反應(yīng)(n=30)

隨訪6.62～25.45個(gè)月，中位隨訪時(shí)間12.73個(gè)月。期間9例再發(fā)膽管梗阻，對(duì)3例再行膽管支架植入術(shù)、6例行膽管造瘺術(shù)，中位SPT為8.56[95%CI(7.18，11.55)]個(gè)月；14例死亡，中位PFS為6.42[95%CI(4.43，8.97)]個(gè)月，中位OS為14.48[95%CI(10.68,18.12)]個(gè)月；患者6個(gè)月、1年和2年累積生存率分別為96.60%、79.10%和30.60%，見(jiàn)圖2。

3 討論

胰腺癌好發(fā)于中老年人，早期癥狀隱匿，患者多因梗阻性黃疸就診；胰十二指腸切除術(shù)是根治性方案，但切除率不足20%[5]。進(jìn)展期胰腺癌局部廣泛浸潤(rùn)伴血管侵犯，且胰頭癌常合并梗阻性黃疸，行膽道引流或植入支架是可改善肝功能的首選非手術(shù)治療方案[6]。本研究30例均于局部鉗夾活檢后置入膽道內(nèi)外引流管，獲取病理學(xué)結(jié)果后行膽道引流及近距離放療，既獲得組織學(xué)證據(jù)又有利于肝功能恢復(fù)，也為置入引流管提供通道。本研究技術(shù)和臨床成功率均為100%，平均引流7.44天后肝功能達(dá)到接受TAI化療標(biāo)準(zhǔn)，與膽道穿刺造瘺[7]結(jié)果相當(dāng)，提示管體三腔結(jié)構(gòu)并未降低膽管引流效果，為進(jìn)一步抗腫瘤治療奠定了基礎(chǔ)。

本組腫瘤最大徑(2.54±0.84)cm，考慮到125I放射性粒子80%以上劑量主要集中于其周?chē)? cm內(nèi)[8]，引流管對(duì)最大徑≤2 cm的進(jìn)展期胰腺癌的劑量覆蓋可能更符合放療要求。超高活度粒子是否更適于腔內(nèi)近距離放療尚待觀察。對(duì)低分化胰腺癌，推薦采用單顆活度29.6 MBq的放射性粒子，以提高單位時(shí)間內(nèi)累積劑量、更充分地抑制腫瘤生長(zhǎng)。本研究以單顆活度25.9～29.6 MBq的125I放射性粒子進(jìn)行近距離放療。理論上，若病灶最大徑>3 cm，聯(lián)合CT引導(dǎo)下經(jīng)皮125I粒子植入術(shù)更符合臨床治療腫瘤的劑量學(xué)要求[9]。本組引流管治療惡性梗阻性黃疸的技術(shù)成功率100%，6個(gè)月SPT率>67.80%[2]。LI等[10]比較雙鏈與單鏈125I放射性粒子治療惡性梗阻性黃疸，前者局部累積劑量更高，利于延長(zhǎng)SPT(204.21天vs.186.28天)。本研究于引流管置入8周(即125I放射性粒子的1次半衰期后)拔除引流管，以在保證腫瘤組織獲得足夠累積劑量的同時(shí)減輕不良反應(yīng)，放療期間血清TBIL、DBIL和ALT明顯降低，未發(fā)生膽管穿孔、嚴(yán)重出血、胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，中位SPT為8.56個(gè)月。

對(duì)胰腺癌伴梗阻性黃疸患者應(yīng)在肝功恢復(fù)后行全身化療[11]。GA方案較傳統(tǒng)FOLFIRINOX方案具有更好的應(yīng)答率和耐受性，為臨床操作指南所推薦[12]。魏蕾等[13]分析GA靜脈化療方案治療胰腺癌伴梗阻性黃疸的療效，發(fā)現(xiàn)GA方案較單藥治療優(yōu)勢(shì)明顯(患者中位PFS：5.80個(gè)月vs.3.39個(gè)月，中位OS：9.80個(gè)月vs.7.39個(gè)月)。相比外周靜脈用藥，TAI能提高腫瘤組織內(nèi)藥物濃度、降低全身不良反應(yīng)，尤其適用于合并肝轉(zhuǎn)移者[14]。 采用GA方案行TAI治療63例進(jìn)展期胰腺癌，其化療相關(guān)血液學(xué)和消化道不良反應(yīng)較輕，>3級(jí)血液不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(3.17%)和血小板下降(4.76%)[14]；而經(jīng)靜脈全身化療期間>3級(jí)不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為38%和13%[15]。本組TAI化療后3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率與既往報(bào)道[14]相當(dāng)，而中位PFS和OS(6.42個(gè)月和14.48個(gè)月)均較之延長(zhǎng)[14-15]，且腫瘤最大徑及血清CA19-9較治療前改善，LCR達(dá)90.00%，表明125I放射性粒子近距離放療聯(lián)合TAI治療胰腺癌伴梗阻性黃疸安全、有效。

綜上，125I放射性粒子雙鏈膽道引流管近距離放療聯(lián)合TAI化療序貫治療局部進(jìn)展期胰腺癌伴梗阻性黃疸安全、有效，短期療效好，但仍需進(jìn)一步觀察。