劉申坤，彭紅，劉波

天津市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，天津 300150

糖尿病是臨床常見的慢性疾病，且容易誘發(fā)各類腫瘤，特別是甲狀腺癌。甲狀腺癌是一種源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，最常見的亞型為甲狀腺乳頭狀癌；而糖尿病是以血糖升高為主要表現(xiàn)的慢性疾病。隨著研究的深入，糖尿病與某些惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，通過對甲狀腺癌及糖尿病患者的病歷資料進(jìn)行對比，證實(shí)二者有一定的相關(guān)性。因此，深入分析甲狀腺癌與糖尿病的關(guān)系十分有必要，能夠為甲狀腺癌的防治及預(yù)后提供重要的參考。

臨床研究證實(shí)，糖尿病是誘發(fā)各種腫瘤的高危因素，如乳腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤等。肥胖、糖尿病、代謝綜合征是誘發(fā)腫瘤的潛在風(fēng)險因素，糖尿病患者甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險明顯高于普通人群，使甲狀腺癌的發(fā)病率增加了25%，表明糖尿病是引起甲狀腺癌的高危因素之一[1]。女性糖尿病患者的甲狀腺癌發(fā)病率明顯高于男性糖尿病患者，通過對糖尿病與甲狀腺癌間的相互關(guān)系分析可知，與非糖尿病相比，糖尿病患者甲狀腺癌的發(fā)病率更高；合并糖尿病的甲狀腺癌患者的年齡明顯高于未合并糖尿病的甲狀腺癌患者，且前者的疾病進(jìn)展率及病死率均高于后者，可見糖尿病是誘發(fā)甲狀腺癌的獨(dú)立危險因素[2]。

1 糖尿病誘發(fā)甲狀腺癌的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是代謝綜合征及心血管疾病的高危因素，經(jīng)證實(shí)，胰島素抵抗也是誘發(fā)腫瘤的重要因素之一。胰島素可以促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而增加甲狀腺體積，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)。有研究納入20例分化型甲狀腺癌患者及20例健康者，結(jié)果顯示，分化型甲狀腺癌患者胰島素抵抗的比例達(dá)到了50%，而健康者胰島素抵抗的比例僅為10%[3]。體重指數(shù)低于25 kg/m2的甲狀腺癌患者存在胰島素抵抗的比例約為30%，相比之下，健康者并不存在胰島素抵抗的情況；體重指數(shù)高于25 kg/m2的甲狀腺癌患者及健康者的胰島素抵抗比例分別為70%、20%，其中56.3%的胰島素抵抗甲狀腺癌患者屬于甲狀腺乳頭狀癌，25.0%的胰島素抵抗甲狀腺癌患者屬于濾泡狀甲狀腺癌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗具有促進(jìn)分化型甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的作用，且胰島素抵抗發(fā)病率的升高與甲狀腺癌發(fā)病率的升高呈正相關(guān)，存在胰島素抵抗的患者，往往存在甲狀腺體積增大的情況，同時還會無形中增加甲狀腺結(jié)節(jié)及分化型甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險，可見胰島素抵抗是誘發(fā)甲狀腺癌的高危因素。

此外，胰島素及胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）受體之間也存在同源性和親和性特征，在細(xì)胞的增殖及凋亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞具有促進(jìn)IGF-1合成的作用，細(xì)胞表面也可以表達(dá)IGF-1，IGF-1通過增強(qiáng)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)癌變[4]。甲狀腺結(jié)節(jié)中的IGF-1水平也明顯高于正常甲狀腺組織，表明IGF-1在甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病期間發(fā)揮了重要作用。有研究使用TSH及胰島素共同對濾泡上皮細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，培養(yǎng)的細(xì)胞數(shù)量明顯多于單獨(dú)使用TSH培養(yǎng)的數(shù)量，證實(shí)胰島素能夠促進(jìn)濾泡上皮細(xì)胞的增殖。

1.2 炎性因子、趨化因子分泌增多

糖尿病造成的慢性高血糖環(huán)境，可以經(jīng)神經(jīng)體液對激活生長因子的級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，促進(jìn)炎性因子及趨化因子的釋放。甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展與部分炎性因子、趨化因子有一定關(guān)聯(lián)，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等。與非甲狀腺癌患者相比，甲狀腺癌患者的TNF-α水平明顯更高，由于甲狀腺癌患者伴有TNF-α過表達(dá)，TNF-α?xí)T導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促進(jìn)甲狀腺腫瘤細(xì)胞的增殖，可為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。IL-6屬于非再生細(xì)胞因子，能夠激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Janus激酶（Janus kinase，JAK）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號通路，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子p-c-Jun及p-STAT3的表達(dá)，而此時轉(zhuǎn)錄因子也會與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）結(jié)合，增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄的作用，從而增強(qiáng)甲狀腺惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲性[5]。IL-8屬于趨化因子，能夠利用自分泌或旁分泌的方式，吸引中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，并間接參與腫瘤細(xì)胞生長、遷移及血管再生的過程。由此可見，糖尿病誘導(dǎo)生成的部分炎性因子及趨化因子，是誘發(fā)甲狀腺腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的高危因素。

1.3 氧化應(yīng)激損傷

氧化應(yīng)激是指因活性氧自由基及其他活性自由基過度增多，或沒有徹底清除而導(dǎo)致細(xì)胞、組織中的氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡。糖尿病導(dǎo)致的慢性高血糖水平也可以在一定程度上影響線粒體功能，影響電子傳遞鏈的活性，導(dǎo)致活性氧生成及氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。在高血糖的誘導(dǎo)下，糖基化紅細(xì)胞中的活性氧生成情況也會明顯增加，同時氧化應(yīng)激會借助多種分子機(jī)制，間接或直接導(dǎo)致胰島素β細(xì)胞功能障礙，明顯影響外周組織胰島素的敏感性，促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[6]。甲狀腺癌患者體內(nèi)氧自由基誘導(dǎo)DNA損傷和氧化狀態(tài)的指標(biāo)水平也明顯高于健康者，表明甲狀腺癌患者也存在DNA氧化損傷及抗氧化狀態(tài)受損的情況，且氧化應(yīng)激還會引起蛋白酪氨酸磷酸酶非受體2型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2，PTPN2）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而加快甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。由于糖尿病和甲狀腺癌患者同時存在氧化應(yīng)激損傷，表明氧化應(yīng)激損傷可能是誘發(fā)糖尿病和甲狀腺癌的共同機(jī)制。

1.4 TSH分泌異常

TSH是一種甲狀腺細(xì)胞生長因子，TSH可以對TSH受體進(jìn)行刺激，激活腺苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而調(diào)節(jié)甲狀腺細(xì)胞的增殖。2型糖尿病患者甲狀腺功能障礙的發(fā)生率相對較高，最常見的甲狀腺功能障礙為亞臨床甲狀腺功能減退[7]。TSH分泌異常與甲狀腺癌的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，無論TSH升高還是降低，均會增加甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險，同時，高水平的TSH與甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有直接關(guān)系。TSH借助蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）以及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號通路，刺激甲狀腺癌細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子，同時還能促進(jìn)CXC趨化因子配體8（C-X-C chemokine ligand 8，CXCL8）的生成和調(diào)節(jié)，從而促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞的增殖[8]。此外，TSH還能調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/AKT信號通路，并調(diào)節(jié)p53基因及E-鈣黏蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）V600的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展[9]。

1.5 脂肪細(xì)胞因子分泌異常

瘦素及脂聯(lián)素屬于生物活性分子，對葡萄糖穩(wěn)態(tài)、血管生成、細(xì)胞增殖和凋亡等均有重要作用。與非2型糖尿病患者相比，2型糖尿病患者的瘦素水平明顯更高，但脂聯(lián)素水平更低[10]。甲狀腺癌細(xì)胞可存在瘦素受體的表達(dá)，若存在高濃度的瘦素長期暴露，可直接增加乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞的侵襲表型，主要通過激活PI3K/AKT、MAPK通路，促進(jìn)乳頭狀甲狀腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。循環(huán)脂聯(lián)素水平與甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，而脂聯(lián)素可以調(diào)節(jié)人體內(nèi)代謝及胰島素抵抗，間接發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。由此可見，糖尿病患者若存在脂肪因子分泌異常的情況，也可能會加快甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。

2 降糖藥的抗甲狀腺癌作用

隨著醫(yī)療技術(shù)及研究的持續(xù)深入，臨床降糖藥物的種類也越來越多，通過對降糖藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)，部分常用降糖藥物還具有一定的抗甲狀腺癌的作用。

2.1 雙胍類藥物

二甲雙胍是臨床治療糖尿病的常用藥物，可以發(fā)揮抑制糖異生、減少腸道吸收葡萄糖、促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖等作用，達(dá)到治療糖尿病的目的[12]。近年來，隨著二甲雙胍研究的逐漸深入，臨床研究證實(shí)，二甲雙胍在抗甲狀腺癌上也有一定的作用，通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程及促進(jìn)細(xì)胞凋亡來抑制腫瘤細(xì)胞增殖。二甲雙胍還能發(fā)揮促進(jìn)熱休克蛋白A5及DNA損傷誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子3體外表達(dá)的作用，并能激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的相應(yīng)通路，從而提高甲狀腺腫瘤細(xì)胞的凋亡率[13]。有研究將糖尿病患者分為兩組，一組給予二甲雙胍，另一組不給予二甲雙胍，研究顯示，接受二甲雙胍治療的糖尿病患者的甲狀腺癌發(fā)生率明顯低于未使用二甲雙胍的患者，多重校正后證實(shí)，糖尿病患者接受二甲雙胍治療，甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險可明顯降低，表明二甲雙胍可能具有抗糖尿病及抗甲狀腺癌的雙重作用[14]。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑可以抑制小腸黏膜刷狀緣的糖苷酶，進(jìn)而阻斷小腸內(nèi)復(fù)雜碳水化合物的水解作用，從而減少腸道對葡萄糖的吸收。最常用的α-葡萄糖苷酶抑制劑為阿卡波糖，且廣泛應(yīng)用于糖尿病患者的臨床治療中，結(jié)果證實(shí)，阿卡波糖可以有效控制并減少甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。有研究將甲狀腺癌合并糖尿病患者分為兩組，并分別給予阿卡波糖及其他藥物進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，阿卡波糖治療患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況明顯優(yōu)于其他藥物，表明阿卡波糖可降低甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲風(fēng)險，但阿卡波糖的抗甲狀腺癌作用并未被闡明[15]。而阿卡波糖之所以能發(fā)揮抗甲狀腺癌作用，可能與腸道內(nèi)的菌群有一定關(guān)系，阿卡波糖可以改善腸道菌群，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果。但仍需要大量的實(shí)驗及病理機(jī)制來對這一觀點(diǎn)進(jìn)行證實(shí)，即阿卡波糖對甲狀腺癌的抑制作用仍需要進(jìn)一步驗證[16]。

2.3 噻唑烷二酮類藥物

噻唑烷二酮類藥物是一種激動劑，可以增加腫瘤細(xì)胞對胰島素的敏感性，并通過調(diào)節(jié)糖代謝及脂代謝水平，發(fā)揮降糖作用。噻唑烷二酮類藥物能夠抑制細(xì)胞增殖、分化，在二者的共同作用下發(fā)揮抗腫瘤作用。羅格列酮是常用的噻唑烷二酮類藥物，給予分化型甲狀腺癌患者羅格列酮治療，每天4 mg，連續(xù)治療1周，然后每天逐漸加量至8 mg，連續(xù)治療7周。經(jīng)過治療發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可以誘導(dǎo)分化型甲狀腺癌患者對放射性碘的攝取，可以作為放射性碘的輔助治療方法[17]。羅格列酮不僅可以治療糖尿病，還能在一定程度上降低甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險，研究證實(shí)，連續(xù)使用羅格列酮治療14個月，可降低約50%的甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險[18]。在常氧或低氧的情況下，羅格列酮可以抑制甲狀腺癌細(xì)胞增殖，還能增加鈉碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白的表達(dá)，表明噻唑烷二酮類藥物可能會成為甲狀腺癌的治療藥物。

3 糖尿病患者甲狀腺癌的早期識別

研究顯示，4%～7%的成年人在體檢時發(fā)現(xiàn)存在甲狀腺結(jié)節(jié)，超聲檢查甲狀腺發(fā)現(xiàn)，30%～50%的人存在甲狀腺結(jié)節(jié)[19]。而甲狀腺結(jié)節(jié)中，惡性結(jié)節(jié)的發(fā)生率較低，約占甲狀腺結(jié)節(jié)的14%[20]。甲狀腺結(jié)節(jié)超聲檢查對甲狀腺癌的診斷有重要意義，而糖尿病患者相對來說更容易伴發(fā)甲狀腺疾病，且糖尿病與甲狀腺疾病的發(fā)生呈正相關(guān)，對此國外多數(shù)糖尿病指南中明確提出，糖尿病患者應(yīng)規(guī)律對甲狀腺疾病進(jìn)行篩查，以盡早發(fā)現(xiàn)并及時進(jìn)行治療。糖尿病患者合并甲狀腺疾病時容易漏診，主要原因是甲狀腺疾病起病隱匿，甲狀腺疾病早期往往不被醫(yī)師和患者重視，對此糖尿病患者若存在體重增加且同時伴隨水腫、畏寒等情況，應(yīng)注重檢測TSH等指標(biāo)。美國甲狀腺協(xié)會發(fā)布的第2版甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的臨床診療指南建議，存在甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，都應(yīng)進(jìn)行TSH檢測，若TSH水平低于正常，還應(yīng)接受甲狀腺發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（emission computed tomography，ECT）檢查，其他的影像學(xué)檢查手段的應(yīng)用意義不大。甲狀腺結(jié)節(jié)手術(shù)前，一般需使用細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查來鑒別結(jié)節(jié)的良惡性，尤其要重點(diǎn)加強(qiáng)對以下人群的篩查[21-22]：①存在甲狀腺癌近親家族史；②兒童時期接受過外照射治療；③兒童時期或青年時期接受過輻射照射；④有過甲狀腺癌手術(shù)史；⑤有RET突變或RET突變家族史。若懷疑甲狀腺癌，應(yīng)考慮接受雙葉甲狀腺全切術(shù)，若有必要還需接受淋巴結(jié)清掃術(shù)，當(dāng)然也可以進(jìn)行單獨(dú)放療或術(shù)后放療。術(shù)后還應(yīng)給予甲狀腺激素抑制治療，同時定期接受ECT復(fù)查。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，糖尿病與甲狀腺癌密切相關(guān)，糖尿病可在一定程度上增加甲狀腺癌的發(fā)病風(fēng)險，且糖尿病及甲狀腺癌有共同的發(fā)病機(jī)制。針對降糖藥物能否降低甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險或抑制甲狀腺癌轉(zhuǎn)移仍存在一定爭議，且糖尿病與甲狀腺癌間的相關(guān)性也仍有完善的空間，對此應(yīng)持續(xù)加強(qiáng)二者相關(guān)性的研究，并注重圍繞糖尿病患者預(yù)防甲狀腺癌風(fēng)險的措施進(jìn)行深入探索，旨在有效控制糖尿病患者甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險。