唐鴻，翟慧媛，方小謙，王東旭

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)作為支氣管哮喘的一種特殊形式，又稱(chēng)為隱匿性哮喘，有一定的發(fā)病率，臨床主要表現(xiàn)為刺激性咳嗽，干咳為主，夜間或凌晨尤甚,無(wú)明顯氣促、喘息等癥狀。診斷具有一定難度，主要根據(jù)病史，家族史，臨床癥狀，血嗜酸性粒細(xì)胞、IgE、過(guò)敏源檢測(cè)等檢驗(yàn)指標(biāo)，一氧化氮呼氣測(cè)定、肺功能、胸部CT等檢查手段。治療以西藥為主，但難以治愈，病情易反復(fù)發(fā)作甚至逐漸加重，部分患者進(jìn)一步發(fā)展成典型哮喘[1-2]。

中醫(yī)藥在治療咳嗽方面具有一定優(yōu)勢(shì)，內(nèi)服聯(lián)合外敷可顯著提高療效，且不增加副作用[3]。鉤薄過(guò)敏煎由南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院王東旭主任擬定，可明顯改善CVA患者癥狀[4]。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，鉤薄過(guò)敏顆粒能降低CVA大鼠血清IL-4、嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)的含量，降低肺泡灌洗液中IL-4、IL-5水平，升高血清及肺泡灌洗液中IFN-γ，可有效治療CVA大鼠[5-6]。平喘止咳組方貼敷肺俞、腎俞等穴位，已在南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床應(yīng)用多年，多用于支氣管哮喘、社區(qū)獲得性肺炎、肺癌、慢性阻塞性肺病、慢性咳嗽等疾病[7]。本次研究收集CVA患者92例，其中中西醫(yī)組在西藥治療基礎(chǔ)上接受鉤薄過(guò)敏煎聯(lián)合平喘止咳方穴位貼敷，取得良好的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年1月期間南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺病科收治的CVA患者92例，隨機(jī)分為中西醫(yī)組與西醫(yī)組，每組患者46例。中西醫(yī)組男22例，女24例，年齡19～66歲，平均(40.27±2.11)歲，病程1～36月，平均(4.52±0.34)月;西醫(yī)組男25例，女21例，年齡18～64歲，平均(39.63±3.24)歲，病程1～36月，平均(4.37±0.26)月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]:咳嗽陣作，咽癢即咳，無(wú)痰或痰少，或鼻流清涕，舌淡，苔薄，脈弦。

(2)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：咳嗽時(shí)間超過(guò)4周，痰少，無(wú)明顯喘息，凌晨、夜間明顯；有相關(guān)過(guò)敏史或家族史；排除其他慢性呼吸道疾病；支氣管舒張或激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性，或呼氣峰流速日間變異率>20%；吸入支氣管擴(kuò)張劑可獲得療效。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡>16歲，并愿意配合本研究者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)患有慢性肺部疾病如慢性阻塞性肺病、肺癌等；或合并肺心病、呼吸衰竭；(2)合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；(3)患有精神疾病者；(4)依從性差、無(wú)法耐受藥物治療者；(5)中途脫落研究者。

2 方法

2.1 治療方法

西醫(yī)組：布地奈德2 mg(2支)聯(lián)合特布他林5 mg(1支)霧化吸入，每日2次；睡前口服枸地氯雷他定8.8 mg(1片/晚)；睡前嚼服孟魯司特咀嚼片10 mg(2片/晚)。布地奈德(生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca Pty Ltd，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20090902，產(chǎn)品規(guī)格：1 mg/2 mL，30支/盒)；硫酸特布他林霧化液(生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca AB，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20030642，產(chǎn)品規(guī)格：2 mL：5.0 mg，20支/盒)；枸地氯雷他定(生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090138，產(chǎn)品規(guī)格：8.8 mg，6片/盒)；孟魯司特咀嚼片 (生產(chǎn)企業(yè)：魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20083330，產(chǎn)品規(guī)格：5 mg，6片/盒)。

中西醫(yī)組：在上述治療基礎(chǔ)上，口服鉤薄過(guò)敏煎。組方：鉤藤30 g，薄荷6 g，銀柴胡10 g，黃芪20 g，烏梅6 g，防風(fēng)10 g，桔梗6 g，款冬花10 g，紫菀10 g，魚(yú)腥草30 g，虎杖10 g，馬鞭草15 g，生甘草6 g。2劑濃煎成100 mL，每次25 mL，早、晚各1次。同時(shí)給予平喘止咳方(射干、杏仁、生麻黃、陳皮、桔梗、青黛、姜半夏、茯苓、細(xì)辛、甘草)穴位貼敷。以上中藥充分研磨，加入姜汁調(diào)制成形，置于貼片中，敷于肺俞、腎俞，連接離子導(dǎo)入儀20 min，貼片保留2 h后揭除，1次/日。兩組均持續(xù)治療4周。

2.2 觀察指標(biāo)

2.2.1 治療效果評(píng)估

根據(jù)治療前、后主訴積分變化評(píng)定。

2.2.2 主訴積分

制定積分量表，日夜咳嗽積分0分：無(wú)咳嗽；1分：日間輕微咳嗽，可正常工作、生活；入睡時(shí)或入睡后輕微咳嗽，可正常入眠；2分：日夜咳嗽明顯，輕度影響生活、工作和睡眠；3分:日夜咳嗽劇烈，影響生活、工作和睡眠?？┨捣e分0分：無(wú)痰；1分：24 h咯痰量10～50 mL；2分：24 h咯痰量51～100 mL；3分：24 h咯痰量100 mL以上。胸悶積分0分：無(wú)胸悶；1分：輕微胸悶；2分：胸悶明顯；3分：胸悶有窒息感。咽癢積分0分：無(wú)咽癢；1分：輕微咽癢；2分：咽癢明顯，可緩解；3分：咽癢難耐，難以緩解。

2.2.3 指標(biāo)檢測(cè)

外周血EOS、血清總IgE：治療前、后分別抽取兩組患者靜脈血3mL，外周血EOS經(jīng)南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科血細(xì)胞分析儀檢測(cè)，血清總IgE送至外院檢驗(yàn)科檢測(cè)。血清IL-4、IFN-γ含量測(cè)定：抽取兩組空腹靜脈血3 mL，靜置，4 ℃、2 000 r/min離心15 min，分離血清，-20 ℃保存。采用酶聯(lián)免疫試劑盒檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。一氧化氮呼氣測(cè)定(FeNO)：南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肺功能室采用無(wú)錫尚沃醫(yī)療電子有限公司呼出氣一氧化氮測(cè)定儀檢測(cè)兩組患者治療前后FeNO、CaNO。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中相關(guān)中醫(yī)證候判定準(zhǔn)則。根據(jù)治療前后主訴(咳嗽、咯痰、胸悶、咽癢)積分變化評(píng)定。①治愈：主訴基本或全部消失，積分下降≥95%。②顯效：主訴明顯改善，積分下降≥70%。③好轉(zhuǎn)：主訴有好轉(zhuǎn)，積分下降≥30%。④未愈：主訴無(wú)明顯改善，甚至惡化，積分下降不足30%?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 治療效果對(duì)比

中西醫(yī)組、西醫(yī)組的總有效率分別為95.65%、78.26%，中西醫(yī)組治療效果明顯高于西醫(yī)組，兩兩對(duì)比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組CVA患者治療效果對(duì)比[例(%)]

3.2 主訴積分對(duì)比

治療前，兩組積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組積分均低于治療前，兩兩對(duì)比，中西醫(yī)組低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組CVA患者治療前后主訴積分對(duì)比分)

3.3 外周血EOS、血清總IgE水平對(duì)比

治療前，兩組患者EOS、血清IgE對(duì)比均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組患者外周血EOS、總IgE均低于治療前。兩兩對(duì)比，中西醫(yī)組明顯低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組CVA患者治療前后外周血EOS、總IgE水平對(duì)比例數(shù)=46)

3.4 血清IL-4、IFN-γ含量及IFN-γ/IL-4比值對(duì)比

治療前，兩組患者血清IL-4、IFN-γ含量均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組患者血清IL-4均低于治療前，中西醫(yī)組明顯低于西醫(yī)組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。兩組IFN-γ高于治療前，中西醫(yī)組高于西醫(yī)組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組CVA患者治療前后血清IL-4、IFN-γ含量對(duì)比例數(shù)=46)

3.5 FeNO、CaNO對(duì)比

治療前，兩組患者FeNO、CaNO水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) ，具有可比性。治療后，上述指標(biāo)均較同組治療前下降(P<0.05)，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組CVA患者治療前后FeNO、CaNO對(duì)比例數(shù)=46)

4 討論

在慢性咳嗽病因中，CVA占首位，高達(dá)33.3%[10]。西醫(yī)治療通常與典型哮喘相似，以吸入激素、支氣管舒張劑，服用白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥等為主，但時(shí)常達(dá)不到滿(mǎn)意療效。此時(shí)可另辟蹊徑，利用中醫(yī)中藥的優(yōu)勢(shì)，采取中藥內(nèi)服、外敷方法協(xié)同西藥治療，以達(dá)良效。中醫(yī)無(wú)對(duì)應(yīng)的病名，可從“咳嗽”論治。CVA所致咳嗽病因、病機(jī)復(fù)雜，王東旭主任認(rèn)為風(fēng)邪為主要病因。風(fēng)邪侵襲肺系，“肺體屬金，譬若鐘然，鐘非叩不鳴”“風(fēng)邪自外擊之則鳴”，加上臟腑功能失調(diào)產(chǎn)生的內(nèi)風(fēng)，內(nèi)外相合，肺氣失于宣發(fā)和肅降，肺氣上逆而作咳。病位在肺，與肝、脾、腎有關(guān)。前期臨床研究表明鉤薄過(guò)敏顆?？擅黠@改善CVA的頑固性咳嗽、咽癢等癥狀[4]。本研究還包括血清IL-4和IFN-γ含量、FeNO及CaNO的對(duì)比，增加了研究深度；同時(shí)聯(lián)合穴位貼敷，療效進(jìn)一步提高。鉤薄過(guò)敏煎以祝諶予的過(guò)敏煎(五味子、烏梅、銀柴胡、防風(fēng))為基礎(chǔ)，主要有鉤藤、薄荷、黃芪、烏梅、馬鞭草、銀柴胡、防風(fēng)、桔梗、款冬花、虎杖、魚(yú)腥草、紫菀、生甘草等中藥。鉤藤、薄荷為常用對(duì)藥，鉤藤清熱平肝，息風(fēng)止痙，薄荷解郁利咽，兩藥配伍應(yīng)用，可祛風(fēng)清熱解痙，解表利咽止咳。組方中黃芪替代過(guò)敏煎中五味子,因黃芪可補(bǔ)益肺氣,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[4]。桔梗上浮保肺，款冬花潤(rùn)肺下氣，全方攻補(bǔ)兼施，共奏疏風(fēng)解痙，宣肺止咳之效。穴位貼敷作為常用外治法，操作方便，無(wú)明顯不良反應(yīng)[11]。平喘止咳方通過(guò)貼敷穴位，離子導(dǎo)入，可增強(qiáng)止咳功效，聯(lián)合舒利迭治療COPD，血炎癥因子明顯下降，肺功能得以改善[6]。方中生麻黃宣肺解表，桔梗宣肺祛痰，射干解毒利咽，茯苓淡滲利濕化痰，姜半夏、陳皮梳理氣機(jī)，祛痰濕，青黛解毒清熱，杏仁苦溫，平喘止咳，細(xì)辛解表散寒。諸藥合用，共奏止咳平喘之效。

EOS作為一種嗜酸性氣道炎癥的生物標(biāo)記物，可輔助診斷哮喘和監(jiān)測(cè)病情[12]，參與了CVA的發(fā)生[13]。李文勁[14]報(bào)道中藥顆粒內(nèi)服結(jié)合西藥可顯著降低CVA患兒外周EOS。本研究結(jié)果顯示,CVA經(jīng)中藥內(nèi)服、外敷聯(lián)合西藥治療后，外周血EOS明顯下降。IgE在變態(tài)反應(yīng)性疾病中通常會(huì)增高，如過(guò)敏性鼻炎、變態(tài)反應(yīng)性肺曲霉病(ABPA)、支氣管哮喘等。CVA作為哮喘的一種特殊類(lèi)型，IgE往往也增高。前期已表明鉤薄過(guò)敏顆?？擅黠@改善CVA患者臨床癥狀[4]、降低CVA大鼠血ECP水平[5]。本研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)組血清總IgE較西醫(yī)組下降明顯(P<0.05)。

機(jī)體Th2細(xì)胞異常增殖，造成Th1/Th2失衡，可誘導(dǎo)過(guò)敏和哮喘的發(fā)生[15]。Th1/Th2細(xì)胞因子平衡失調(diào)是CVA發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[16]。IFN-γ由Th1細(xì)胞分泌，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)[5]，可通過(guò)促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，抑制Th2細(xì)胞增殖，糾正Th1/Th2功能失衡等途徑控制哮喘氣道炎癥[17]。IL-4主要由Th2細(xì)胞分泌，是已知生物效應(yīng)最高的炎癥因子，促進(jìn)IgE介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，在CVA發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮極其重要的作用[18]。IFN-γ可負(fù)向調(diào)節(jié)Th2的平衡，IL-4可負(fù)向調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞，二者能夠有效維持Th1/Th2平衡，而二者的變化同樣會(huì)加劇Th1/Th2的失衡[19]。南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院團(tuán)隊(duì)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明鉤薄過(guò)敏顆粒能夠調(diào)節(jié)CVA大鼠血清及肺泡灌洗液中IL-4、IFN-γ的含量，調(diào)控Th1/Th2平衡[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)鉤薄過(guò)敏顆粒聯(lián)合中藥穴位貼敷可以明顯降低CVA患者IL-4水平、升高IFN-γ水平，表明中西醫(yī)結(jié)合治療能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體血清IL-4、IFN-γ功能失衡，緩解氣道炎癥反應(yīng)，起到治療CVA作用。

CVA基本特征是氣道慢性炎癥，同時(shí)存在小氣道功能異常[20]。FeNO作為氣道炎癥檢測(cè)手段，更能代表以Th2為主的嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥[21]，在哮喘診斷中有確切價(jià)值，有助于評(píng)估哮喘的控制水平和優(yōu)化哮喘治療方案的制定[22]。英國(guó)國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所建議所有可疑哮喘患者均應(yīng)檢測(cè)FeNO[12]。有研究表明，F(xiàn)eNO可作為診斷CVA的依據(jù)之一，具有中等診斷準(zhǔn)確性[23]。FeNO診斷哮喘的臨界值差異很大，GIAN指南指出FeNO≥50 ppb考慮嗜酸性氣道炎癥；李依娜等[21]認(rèn)為不應(yīng)低于NICE指南推薦的截?cái)嘀?，?0 ppb；許重英等[24]研究顯示診斷哮喘截?cái)嘀禐?8.5 ppb；熬敏等[25]研究表明31 ppb是診斷哮喘最佳界點(diǎn)。CaNO指呼氣流速在200 mL/s時(shí)測(cè)得的肺泡氣NO濃度,研究表明CaNO反映未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療哮喘患者遠(yuǎn)端氣道炎癥水平[26]。CaNO診斷CVA的報(bào)道鮮少，有研究表明CaNO診斷哮喘臨界值為7.15 ppb，敏感性為72.1%，特異性為70.2%[24]。南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院FeNO≤25 ppb提示非嗜酸性氣道炎癥，CaNO≤5 ppb提示小氣道正常。FeNO與氣道嗜酸性炎癥相關(guān)，反映大氣道炎癥程度；CaNO與肺泡組織炎癥有關(guān)，反映小氣道炎癥水平；二者聯(lián)合測(cè)定可用于輔助診斷CVA、評(píng)判治療效果。本研究中87例FeNO超過(guò)25 ppb，達(dá)94.57%；全部患者CaNO均超過(guò)5 ppb，說(shuō)明多數(shù)CVA存在嗜酸性氣道炎癥及小氣道炎癥。結(jié)果顯示中西醫(yī)組FeNO、CaNO下降明顯(P<0.05)，表明中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著改善氣道炎癥。因此，本研究認(rèn)為，常規(guī)檢測(cè)IgE、EOS同時(shí)，還可聯(lián)合IL-4和IFN-γ、FeNO和CaNO的測(cè)定，綜合評(píng)估CVA療效，同時(shí)中藥內(nèi)服、外敷聯(lián)合西藥治療顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

5 結(jié)論

綜上，鉤薄過(guò)敏煎聯(lián)合平喘止咳組方穴位貼敷治療咳嗽變異性哮喘，臨床癥狀明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、FeNO、CaNO較前改善，獲得的治療效果良好。采用中藥內(nèi)服結(jié)合外敷，拓展了中西醫(yī)聯(lián)合治療CVA的思路，增加了治療方法，具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。