張嘉禛，戴國華

1山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

心力衰竭是許多心血管疾病的終末期［1］，近年來，隨著我國人口老齡化程度的加深，心力衰竭患病率呈上升趨勢［2］。然而，心力衰竭的診療體系仍不完善，總體預(yù)后難以滿足患者需求，再入院率和病死率仍然很高［3］。目前醫(yī)學(xué)界普遍認為，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活是導(dǎo)致心肌病理性重構(gòu)的關(guān)鍵要素。腸道微生物區(qū)系作為一個動態(tài)的內(nèi)分泌器官，產(chǎn)生過多的新陳代謝依賴和非新陳代謝依賴信號，在心血管疾病發(fā)展過程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［4］。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的改變與心力衰竭的進展相互影響，這與中醫(yī)理論“心與小腸相表里”有相通之處。

1 “心與小腸相表里”的中醫(yī)學(xué)依據(jù)

中醫(yī)學(xué)以整體觀來審視人體之變化，藏象學(xué)說認為臟腑相互影響，互為表里。《黃帝內(nèi)經(jīng)》即提出“心合小腸”理論。在解剖結(jié)構(gòu)上，心與小腸雖相距甚遠，但二者可通過經(jīng)脈相互聯(lián)系?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“心手少陰之脈……出屬心系，下膈絡(luò)小腸……小腸手太陽之脈……入缺盆絡(luò)心……抵胃屬小腸?！毙慕?jīng)與小腸經(jīng)的屬絡(luò)關(guān)聯(lián)，將心與小腸密切聯(lián)系，互為表里。在生理上二者相互為用，心為陽臟，主血脈，心氣推動血液流經(jīng)全身，小腸經(jīng)心血之濡養(yǎng)及心陽之溫煦，生理功能才能得以正常運行，小腸將食糜化為精微與糟粕，經(jīng)脾氣將精微上輸于心，濡養(yǎng)心脈［5］?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》曰：“食物在小腸皆化為液……上奉心而生血，所以小腸為心之腑，乃心所取材處也?！辈±砩?，心經(jīng)熱可傳至小腸，造成尿血、尿痛等癥狀；小腸之熱亦可循經(jīng)上犯于心，可見心煩不安、舌紅疼痛等癥狀［6］。心氣不足，血行不暢，小腸失養(yǎng)，致受盛化物、泌別清濁失調(diào)，引起大便稀薄、小便短?。?］?！夺t(yī)法圓通·卷之二》《醫(yī)法圓通》曰：“心與小腸為表里，心熱甚而小腸受之，熱伏小腸……流行失職，而小便遂不利也?！?/p>

2 “心與小腸相表里”理論與心力衰竭的聯(lián)系

心力衰竭的本虛主要體現(xiàn)在氣虛、陽虛，標(biāo)實主要體現(xiàn)在痰飲、血瘀［8］。西醫(yī)認為，心力衰竭是多種心系疾病及慢性疾病的終末期，這與中醫(yī)的整體觀不謀而合。心主血脈，血液運載營養(yǎng)物質(zhì)供養(yǎng)五臟六腑，五臟六腑的變化亦會影響氣血津液的運行，進而影響心的能量供應(yīng)與生理功能?！鹅`樞·本輸》篇曰：“心合小腸，小腸者，受盛之腑?！毙∧c轉(zhuǎn)化、吸收的營養(yǎng)物質(zhì)，是五臟六腑大部分的能量來源，維系著各臟腑的生理功能，心與小腸互為表里，心力衰竭時心臟生理功能受損，小腸失于心陽的溫煦，受盛化物功能降低，各臟腑能量供應(yīng)減少，久而久之各臟腑功能逐漸降低，直至受損，而多臟腑功能的受損會進一步加重心力衰竭的進展。《諸病源候論》曰：“心與小腸合……其水氣下行于小腸……則心絡(luò)無有停飲也?！毙∧c可為心行其水飲之邪。心與小腸通過經(jīng)脈相互聯(lián)系，小腸的病變亦可循經(jīng)上擾于心。小腸主液，若受邪氣侵襲，泌別清濁功能紊亂，可造成津液運行不利，水飲上行干擾于心，心氣運行不利易致血瘀，長期如此會導(dǎo)致心臟失養(yǎng)，心功能在失代償后逐漸受損。

3 中醫(yī)理論中小腸的生理功能與腸道菌群

受盛化物是小腸主要的生理功能，與腸道菌群密切相關(guān)。腸道菌群參與了食物的消化，從飲食中消化了復(fù)雜的碳水化合物［9］。結(jié)腸菌中的活性酶可以發(fā)酵復(fù)雜的碳水化合物，產(chǎn)生短鏈脂肪酸等代謝物［10］。這些短鏈脂肪酸迅速被胃腸道上皮細胞吸收，在那里它們參與調(diào)控細胞過程，如基因表達、趨化、分化、增殖和凋亡［11］。腸道菌群對于宿主無法產(chǎn)生的必需維生素的合成也至關(guān)重要，例如，乳酸菌是生產(chǎn)維生素B12的關(guān)鍵生物［12］。雙歧桿菌是葉酸的主要生產(chǎn)者，葉酸是一種與重要的宿主代謝過程有關(guān)的維生素，包括DNA合成和修復(fù)［13］。老年人腸道菌群多樣性降低，新陳代謝降低，這與老年人小腸受盛化物功能降低有密切聯(lián)系［14］。

泌別清濁作為小腸重要的生理功能，需建立在小腸正常的生理環(huán)境之上。腸道菌群能維持腸道屏障的完整性并保護腸道免受病原體侵襲，對維持小腸泌別清濁功能至關(guān)重要。丁酸鹽作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，可以通過影響緊密連接組裝和黏蛋白合成來減弱細菌移位和增強腸道屏障功能［15］。T17細胞是CD4+輔助T細胞的一個亞型，對機體抵御病菌尤為重要。研究表明，腸道菌群中的分段絲狀菌對小鼠T17細胞的分化具有促進作用［16］。腸道菌群對免疫系統(tǒng)的發(fā)育也很重要，無菌動物表現(xiàn)出的幾種免疫細胞類型和淋巴結(jié)構(gòu)的缺陷證明了這一點。無菌動物表現(xiàn)出的一個主要免疫缺陷是CD4+T細胞群體缺乏擴增，這種缺陷可以通過用脆弱芽孢桿菌莢膜中的多糖A治療而完全逆轉(zhuǎn)［17］。

4 腸道微生物與心力衰竭

4.1 心力衰竭過程中腸道菌群構(gòu)成的變化腸道菌群的構(gòu)成受到寄主和環(huán)境選擇壓力的影響［18］。相關(guān)研究表明，心力衰竭患者心排血量的減少和體循環(huán)的重新分布會導(dǎo)致腸道灌注減少和黏膜缺血，從而出現(xiàn)缺氧和高碳酸血癥狀態(tài)，腸黏膜pH值降低，被動載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運活性減弱，進而導(dǎo)致腸屏障功能障礙，腸道通透性增加，細菌移位增加［19］。PASINI等［20］研究表明，慢性心力衰竭患者致病性腸道菌數(shù)量明顯增加，并與心力衰竭嚴重程度相關(guān)。LUEDDE等［21］基于16SrRNA測序的研究，心力衰竭患者腸道菌群多樣性顯著降低，以及關(guān)鍵腸道細菌群的下調(diào)，觀察到紅蝽菌科、丹毒絲菌科、疣微菌科的個體豐度顯著減少，與之一致的是，布勞特氏菌屬、柯林斯氏菌屬及隸屬丹毒絲菌科和疣微菌科的兩個未知屬的細菌顯著減少。CUI等［22］通過宏基因組和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)脂多糖生物合成和參與氧化三甲胺生成的微生物基因上調(diào)，丁酸-乙酰乙酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶（生成丁酸的關(guān)鍵酶）基因下調(diào)。另一項基于12名心力衰竭住院患者的16SrDNA分析報告表明，心力衰竭患者產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌減少［23］。短鏈脂肪酸可以為腸上皮細胞提供能量，也可以作為信號分子參與代謝、免疫和炎癥反應(yīng)［24］?？偠灾?，心力衰竭進一步發(fā)展會造成腸道菌群有益菌減少，致病群增加。

4.2 腸道菌群失調(diào)對心力衰竭發(fā)展的影響雖然許多心力衰竭是特發(fā)性的，但高血壓、糖尿病和冠心病是常見的前驅(qū)疾?。?5］。相關(guān)研究表明，腸道菌群的失調(diào)，會導(dǎo)致血壓升高、血糖改變和冠心病發(fā)展［26］，而心力衰竭前驅(qū)疾病的發(fā)展會促使心力衰竭的產(chǎn)生和進展。多項研究證實，腸道菌群失衡后，可導(dǎo)致腸道屏障受損、引發(fā)炎癥、腸黏膜免疫障礙，促進心力衰竭的進展，其產(chǎn)生的代謝物如氧化三甲胺、短鏈脂肪酸，亦可影響心力衰竭的發(fā)病機制。心力衰竭患者的心排血量減少導(dǎo)致腸道血流量減少和腸壁增厚，并因腸缺血而對腸上皮細胞造成損害，這使得細菌易位，導(dǎo)致內(nèi)毒素濃度增長，如已在水腫性心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)的脂多糖［27］。腸道細菌細胞壁產(chǎn)物脂多糖與脂多糖結(jié)合蛋白結(jié)合，引起信號級聯(lián)增加細胞因子的產(chǎn)生和釋放，包括腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）。TNF-α已被證明，通過促進全身炎癥對心力衰竭的進展有不利影響［28］。在主動脈弓橫斷縮窄致心力衰竭大鼠實驗中，高膽堿飲食的小鼠具有更高的氧化三甲胺水平和更嚴重的心室重構(gòu)，氧化三甲胺可促進心室重構(gòu)，降低左心室泵血功能，增加心肌纖維化［29］。短鏈脂肪酸是腸道微生物發(fā)酵活動的主要產(chǎn)物，可通過抗炎［30］及影響腎素分泌、調(diào)節(jié)血壓［31］來改善心力衰竭。

通過腸道菌群與心力衰竭的聯(lián)系，一方面，腸道菌群可能成為治療心力衰竭的新方向。另一方面，腸道菌群對心力衰竭前驅(qū)疾病的影響，為預(yù)防心力衰竭提供了新思路。這同心與小腸表里相合、經(jīng)脈互傳密切相關(guān)。

4.3 改善腸道菌群干預(yù)心力衰竭腸道菌群的改善或逆轉(zhuǎn)已成為心力衰竭研究的熱點，包括飲食干預(yù)、益生菌治療、糞便微生物區(qū)系移植等。短期內(nèi)飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整可以改變腸道微生物區(qū)系的數(shù)量和種類，同時腸道菌群會產(chǎn)生相應(yīng)的變化以適應(yīng)飲食的變化［32］。相關(guān)研究表明，接受控制高血壓飲食方式，與接受傳統(tǒng)心力衰竭治療方案的患者相比，3個月后有更好的6 min步行測試距離和生活質(zhì)量［33］。MARQUES等［34］發(fā)現(xiàn)，與喂食對照飼料的過量鹽皮質(zhì)激素小鼠相比，高纖維飲食和補充乙酸均可顯著減輕心臟纖維化和左心室肥厚。益生菌主要包括雙歧桿菌、酵母菌、乳酸菌等，具有抑制炎癥、保護和修復(fù)腸黏膜屏障、改善腸功能的作用［35］。一項隨機、雙盲、安慰劑對照實驗發(fā)現(xiàn)，布氏酵母菌可以改善慢性心力衰竭患者的左心房內(nèi)徑和左心室射血分數(shù)［36］。糞便移植包括采集自己或捐贈者的糞便樣本，并將其移植到接收器中，將有益的微生物群落引入患病的腸道中，可恢復(fù)改善腸道的生態(tài)失調(diào)。許多研究正在檢驗糞便微生物區(qū)系移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）在治療慢性病方面的有效性，并發(fā)現(xiàn)可能存在超級捐贈者現(xiàn)象，也就是說，來自特定捐贈者的糞便比來自其他捐贈者的糞便更有可能使FMT成功［37］。雖然目前缺乏FMT治療心力衰竭的相關(guān)的臨床研究，但可作為未來研究的一個方向。

中醫(yī)藥治療具有多靶點的特點，可以調(diào)理腸道菌群，保護腸黏膜屏障，恢復(fù)腸道微生物多樣性，增強免疫功能。一些含有多糖的中藥具有類似益生菌的作用，可以刺激共生益生菌的生長，如乳桿菌、雙歧桿菌和類桿菌。人參多糖可以增加人體對人參皂苷的吸收，并加快乳桿菌和類桿菌的生長。中藥亦可調(diào)節(jié)機體免疫功能，防治腸黏膜損傷。例如，石斛多糖可調(diào)節(jié)腸道免疫屏障功能。相關(guān)研究證實，小青龍湯可以抑制心肌細胞肥大和纖維化，并通過調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系的組成，減輕腸黏膜損傷，緩解心力衰竭的進展。黃芪和丹參具有良好的降壓作用，其機制與改善失衡菌群的結(jié)構(gòu)和組成，增加菌群的豐富度和多樣性有相關(guān)性。

5 小結(jié)

心為君主之官，主血脈、主藏神，心氣推動和調(diào)控血液運行，營養(yǎng)全身臟腑。若心的生理功能減弱，營養(yǎng)物質(zhì)難以維系小腸正常的生理功能，則容易導(dǎo)致其發(fā)生一系列的病理變化，腸道菌群也因其生理的改變而出現(xiàn)紊亂失調(diào)。小腸為受盛之官，對水谷精微進行吸收以維持各臟腑的能量需求，若小腸的生理功能長期受損，心所能攝入的能量難以維持其正常的生理功能時，其功能會逐漸降低，進而達到病理狀態(tài)。通過對心力衰竭時腸道菌群的變化情況、腸道菌群失調(diào)在心力衰竭發(fā)展中的相關(guān)作用及干預(yù)腸道菌群對心力衰竭發(fā)展影響的研究，發(fā)現(xiàn)心力衰竭與腸道菌群在生理與病理上具有一定相關(guān)性，直接影響心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展。心與小腸的表里關(guān)系為探討心力衰竭與腸道菌群的關(guān)聯(lián)提供了理論基礎(chǔ)。心力衰竭可破壞腸道菌群的平衡，而腸道菌群的失衡亦可反作用于心力衰竭，進一步誘發(fā)或加重心力衰竭，二者的相互作用充分體現(xiàn)和證實“心與小腸相表里”的中醫(yī)理論。在堅實的中醫(yī)理論及大量科學(xué)研究的支持下，為臨床進一步探索心力衰竭的防治，提供了新思路。