吳霞，張分，張建民△，汲翔

1南京市浦口區(qū)中醫(yī)院，江蘇 南京 211800；2南京一民醫(yī)院；3馬鞍山市中心醫(yī)院

在我國，糖尿病已經(jīng)成為一類常見的慢性疾病，其危害程度僅次于腫瘤疾病和心血管疾病。糖尿病足是糖尿病的嚴重慢性并發(fā)癥，是目前非外傷截肢的首要原因，具有發(fā)病率高、醫(yī)療費用昂貴、致殘率高等特點［1］。糖尿病足是指糖尿病患者由于長期處于高糖狀態(tài)，下肢出現(xiàn)了嚴重程度不相同的周圍血管病變以及足部遠端神經(jīng)異常，進而出現(xiàn)足部感染、潰瘍甚至造成深層組織破壞。在糖尿病患者中，糖尿病足發(fā)生率已高達25%。糖尿病足患者復發(fā)率較高，近50%的患者可在一年內(nèi)復發(fā)，是糖尿病患者反復住院的重要原因之一［2］。對于糖尿病足，臨床上多以頻繁換藥、重復清創(chuàng)及皮瓣轉移和游離植皮等手段進行治療。但此類方法需要消耗大量人力，且會因操作頻繁而增加患者感染的風險和痛苦，導致創(chuàng)面愈合所需時間較長。使用負壓封閉引流術治療糖尿病足已得到國內(nèi)外醫(yī)者的關注和認可［3］。其操作較為簡單，但需要保持創(chuàng)面清潔防止感染。解毒生肌法是中醫(yī)外科在臨床上治療癰疽，清潔創(chuàng)面較為常用的治療手段，對于糖尿病足瘡瘍初期和中期具有良好療效。本研究旨在觀察解毒生肌法聯(lián)合封閉負壓引流術對糖尿病足患者潰瘍創(chuàng)面血管新生及炎癥因子脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein associated phospholipaseA2，Lp-PLA2）、白細胞介素18（interleukin-18，IL-18）的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年1月至2020年2月在南京市浦口區(qū)中醫(yī)院就診的糖尿病足患者120例，按隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組，每組60例。觀察組中男37例，女23例；年齡48～74歲，平均年齡（61.79±5.61）歲；糖尿病病程3～11年，平均病程（6.47±1.74）年；糖尿病足分級：1級22例，2級24例，3級14例。對照組中男38例，女22例；年齡47～75歲，平均年齡（61.43±5.46）歲；糖尿病病程2～10年，平均病程（6.66±1.57）年；糖尿病足分級：1級23例，2級25例，3級12例。比較兩組患者性別、年齡、病程及糖尿病足分級等基線資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［4］及《糖尿病足診治指南（2013年版）》［5］中2型糖尿病及糖尿病足擬定相關診斷標準。糖尿病足分級參照Wagner分級法［6］進行分級，共有0～5級，級別越高，患者足部病情越嚴重。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《糖尿病足中醫(yī)診療標準（2011年）》［7］制定糖尿病足中氣血虧虛、濕毒內(nèi)蘊證相關診斷標準。

1.3 納入標準納入：1）符合上述西醫(yī)2型糖尿病及糖尿病足診斷標準者；2）符合上述糖尿病足分期中1、2、3級分級標準者；3）符合上述中醫(yī)糖尿病足“氣血虧虛、濕毒內(nèi)蘊證”診斷標準者；4）年齡45～75歲者；5）自愿參加此次研究并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準排除：1）屬于過敏體質(zhì)或?qū)Ρ敬窝芯克幬镞^敏者；2）存在嚴重心血管、腎臟、眼睛等并發(fā)癥者；3）伴有心腦血管、肝、腎等其他嚴重基礎疾病者；4）合并惡性腫瘤，近半年內(nèi)接受過化療和（或）放療者；5）依從性較差，無法按要求配合檢查或者完成治療者；6）存在失語、昏迷或精神疾病而無法溝通交流者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組給予常規(guī)糖尿病足治療方案，具體操作如下［8-9］：1）創(chuàng)面處理。每天為患者進行清創(chuàng)處理，使用0.5%碘伏棉球?qū)?chuàng)面周圍皮膚進行消毒，使用生理鹽水棉球清除創(chuàng)面膿液及腐肉等壞死組織。每次換藥時仔細評估患者創(chuàng)面，若已出現(xiàn)壞死和感染，醫(yī)護人員需清除所有壞死游離或無活性組織，對于深部膿腔及竇道進行擴創(chuàng)清理，盡最大程度保留完好組織或新生肉芽組織；2）降糖治療。由同一醫(yī)療組針對患者給予個性化治療方案；3）抗感染治療。根據(jù)患者潰瘍感染創(chuàng)面的細菌培養(yǎng)和藥敏試驗情況合理給予抗生素治療，使用時間不超過2周。

1.5.2 觀察組在對照組治療基礎上使用解毒生肌法聯(lián)合封閉負壓引流術進行治療，具體如下：根據(jù)患者創(chuàng)面形態(tài)裁剪負壓引流的敷料，覆蓋至潰瘍創(chuàng)面并固定，然后在敷料上面再覆蓋以生物半透膜。連接好負壓吸引裝置，使用500 mL解毒生肌灌洗液進行沖洗。解毒生肌灌洗液藥物組成：生黃芪30 g，當歸15 g，丹參20 g，川芎15 g，牛膝15 g，白芷15 g，制乳香20 g，赤芍15 g，紅花12 g，甘草6 g等組成，每日1劑加水煎成無菌湯液。負壓裝置設定范圍在30～40 kPa，進行持續(xù)負壓吸引，每日2次，每次250 mL，每5天為患者更換一次敷料。

兩組患者均按照方案治療12周。在治療期間，對合并病癥給予對應治療，同時對患者進行健康宣教、飲食指導和心理疏導。

1.6 觀察指標

1.6.1 足部潰瘍創(chuàng)面血管新生指標治療前后清晨采集患者空腹靜脈血5～10 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）、內(nèi)皮抑素（endostatin，ES）和堿性成纖維生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）水平，試劑盒與儀器均購于上海晶抗生物工程有限公司，嚴格按照使用說明書進行檢測操作。

1.6.2 血清炎癥因子檢測使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者治療前后Lp-PLA2、IL-18水平。

1.6.3 創(chuàng)面愈合情況使用標尺測量兩組治療前后的創(chuàng)面大小，同時采用數(shù)碼照相并使用圖像分析軟件計算潰瘍面積。

1.6.4 中醫(yī)證候積分參照《中西醫(yī)結合防治糖尿病足中國專家共識》［10］進行分級量化，按不同的嚴重程度給予不同分值，主癥（足部潰瘍、疼痛、麻木）按無、輕、中、重記0、3、6、9分，次癥（紅腫、肉芽生長、皮溫）按上述程度記0、1、2、3分，舌苔脈象僅作為觀察指標，患者得分越高表示其癥狀越嚴重。

1.6.5 臨床療效參照《中西醫(yī)結合防治糖尿病足中國專家共識》《中藥新藥臨床研究指導原則》［11］制定療效評價標準。痊愈：潰瘍創(chuàng)面基本愈合，臨床癥狀明基本消失，中醫(yī)證候評分降低≥95%。顯效：潰瘍創(chuàng)面縮小2/3以上，臨床癥狀明顯好轉，中醫(yī)證候評分降低≥75%。有效：潰瘍創(chuàng)面縮小1/5以上，臨床癥狀有所好轉，中醫(yī)證候評分降低≥30%。無效：潰瘍感染和臨床癥狀無改善，甚至加重，中醫(yī)證候評分降低＜30%。

1.6.6 安全性評定[12]Ⅰ級：安全，未出現(xiàn)不良反應；Ⅱ級：較安全，出現(xiàn)輕微不良反應，但無需處理，可繼續(xù)進行治療；Ⅲ級：出現(xiàn)較明顯不良反應，經(jīng)處理后可繼續(xù)進行治療；Ⅳ級：出現(xiàn)嚴重不良反應，需中止試驗。

1.7 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 足部潰瘍創(chuàng)面血管新生指標治療后兩組VEGF、bFGF水平均高于治療前（P＜0.05），ES水平低于治療前（P＜0.05）；且觀察組各指標改善程度優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 血清炎癥因子水平治療后兩組Lp-PLA2、IL-18水平均低于治療前（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.3 創(chuàng)面面積治療后兩組創(chuàng)面面積均小于本組治療前（P＜0.05），且觀察組小于對照組（P＜0.05）；觀察組創(chuàng)面縮小率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后潰瘍創(chuàng)面血管新生指標、血清炎癥因子水平及創(chuàng)面情況比較（±s）

表1 兩組治療前后潰瘍創(chuàng)面血管新生指標、血清炎癥因子水平及創(chuàng)面情況比較（±s）

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)60 60時間治療前治療后治療前治療后潰瘍創(chuàng)面血管新生指標VEGF（pg/mL）57.22±7.24 92.64±11.67*△56.85±6.99 84.67±12.46*ES（ng/mL）59.43±5.62 32.48±4.36*△58.87±5.61 48.72±5.38*bFGF（ng/L）48.62±7.35 76.44±8.62*△48.21±7.38 63.13±8.45*血清炎癥因子水平Lp-PLA2（ng/mL）213.74±27.24 157.43±18.67*△211.43±26.62 187.48±20.36*IL-18（pg/mL）117.84±8.65 84.41±6.33*△118.87±8.61 98.73±8.38*創(chuàng)面情況創(chuàng)面面積（cm2）4.77±2.42 1.86±1.21*△4.63±2.28 2.79±1.55*創(chuàng)面縮小率（%）60.21±19.47△40.72±20.39

2.4 中醫(yī)證候積分治療后兩組主癥和次癥積分及總分均低于本組治療前（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s） 分

注：*表示與本組治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)60 60時間治療前治療后治療前治療后足部潰瘍4.62±1.33 1.96±0.53*△4.66±1.28 2.52±0.61*疼痛5.83±1.59 2.75±0.68*△5.98±1.53 3.96±0.88*麻木4.86±1.63 2.11±0.70*△4.85±1.57 3.23±1.38*紅腫2.21±0.54 0.96±0.32*△2.17±0.50 1.40±0.41*肉芽生長2.35±0.62 1.30±0.38*△2.37±0.63 1.88±0.54*皮溫2.37±0.58 1.05±0.32*△1.85±0.44 1.07±0.33*總分22.53±2.62 10.55±1.58*△22.84±2.78 14.47±1.91*

2.5 臨床療效觀察組痊愈15例，顯效27例，有效13例，無效5例，總有效率91.67%（55/60）；對照組痊愈8例，顯效19例，有效21例，無效12例，總有效率80.00%（48/60）。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.6 安全性評價觀察組Ⅰ級45例，Ⅱ級11例，Ⅲ級4例，Ⅳ級0例；對照組Ⅰ級42例，Ⅱ級13例，Ⅲ級5例，Ⅳ級0例。兩組治療安全性比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

糖尿病足的主要病理基礎是糖尿病代謝異常，導致血管內(nèi)皮損傷，從而中小動脈硬化，形成斑塊，管腔變窄，最后出現(xiàn)局部缺血缺氧和壞死及微循環(huán)灌注障礙［13］。糖尿病患者機體內(nèi)存在胰酶糖化表現(xiàn)，導致其脂質(zhì)代謝紊亂，血液較為黏稠。由于多種原因，下肢較其他部位更易出現(xiàn)血液循環(huán)障礙，此時若下肢受到損傷或感染，則糖尿病足發(fā)生率便會上升。Lp-PLA2是近些年來被新發(fā)現(xiàn)的血清炎癥因子，受到炎癥介質(zhì)調(diào)控。有研究指出，Lp-PLA2與胰島素抵抗有密切聯(lián)系，可以預測2型糖尿病的發(fā)生率［14］。同時Lp-PLA2通過水解低密度脂蛋白而產(chǎn)生的溶血卵磷脂和游離脂肪酸會對內(nèi)皮細胞產(chǎn)生刺激，進而產(chǎn)生炎性細胞因子，因而也可當做輔助糖尿病足分級判斷的炎癥標志物。IL-18可通過炎性反應進而參與2型糖尿病和糖尿病足患者病程的發(fā)生發(fā)展，其水平可反映出患者病情嚴重程度［15］。在本研究中，通過治療觀察組Lp-PLA2、IL-18水平均低于對照組，說明解毒生肌法聯(lián)合封閉負壓引流術可以有效降低患者體內(nèi)Lp-PLA2、IL-18水平，改善創(chuàng)面炎癥情況，有利于促進創(chuàng)口愈合。VEGF是一種血管內(nèi)皮生長因子，具有促進血管內(nèi)皮細胞分裂的作用，可以促進血管內(nèi)皮增殖，加速患者潰瘍創(chuàng)面愈合［16］。bFGF是一種可以傳遞發(fā)育信號的多肽，具有較強的血管生成作用［17］。而ES則對血管內(nèi)皮細胞具有抑制作用，會誘導內(nèi)皮細胞凋亡［18］。由研究結果可知，治療后觀察組VEGF、bFGF水平均高于對照組，而ES水平低于對照組，說明解毒生肌法聯(lián)合封閉負壓引流術可以有效提高患者體內(nèi)VEGF、bFGF水平，降低ES水平，促進創(chuàng)面血管新生。

糖尿病足屬中醫(yī)“消渴”“血痹”和“脫疽”等范疇。由于患者長期處于消渴狀態(tài)，臟腑氣血具虛，無力推動水液運行，津液不得輸布而滯于體內(nèi)，終化為濕毒［19］。本研究針對病機和證型而選用解毒生肌法。灌洗液中，生黃芪補氣固表，托毒排膿，斂瘡生?。?0］；當歸、丹參補血活血，祛瘀消癰；川芎、牛膝行氣活血，逐瘀通經(jīng)；白芷排膿生肌，活血止痛；制乳香活血行氣，消腫生??；赤芍、紅花清熱散瘀，活血通經(jīng)；甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥。諸藥共用，行氣補血，排毒生肌。

本研究結果顯示，在使用灌洗液聯(lián)合封閉負壓引流術后觀察組患者中醫(yī)證候評分低于對照組，平均創(chuàng)面面積小于對照組，且總有效率高于對照組，說明通脈生肌湯對改善患者足部潰瘍具有良好效果。

綜上所述，解毒生肌法聯(lián)合封閉負壓引流術可以改善患者潰瘍創(chuàng)面血管生長指標，降低血清炎癥因子Lp-PLA2、IL-18水平，對促進創(chuàng)面愈合具有積極作用。