一、概述

骨纖維結構不良 (fibrous dysplasia，F(xiàn)D) 是一種罕見的先天性骨病，由 GNAS 基因 (鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，α 刺激活性多肽) 突變所致

，主要的組織學特征是異常增殖的纖維組織和編織骨取代了正常骨

。FD 的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性：有些患者癥狀輕甚至無癥狀，通常因偶然體檢而發(fā)現(xiàn)，有些則表現(xiàn)為嚴重損害如骨痛、畸形等

。FD 可能是單獨的骨骼疾病，也可能是 McCune-Albright 綜合征 (McCune-Albright syndrome，MAS) 的一部分，MAS具有以下三聯(lián)征特征：FD、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能亢進和 (或)咖啡色素沉著斑

。FD 的臨床表現(xiàn)包括骨痛、病理性骨折、神經(jīng)壓迫 (例如有視力喪失和聽力障礙的風險)、內(nèi)分泌病變?nèi)缰車栽缡?、生長激素分泌過多、甲狀腺功能亢進及罕見的新生兒庫欣綜合征

，大量患者并有腎磷酸鹽消耗

。FD 還與骨肉瘤轉化、胰腺黏液性腫瘤、肝腺瘤等多種惡性疾病相關，罹患甲狀腺癌和乳腺癌的風險也會增加

。FD 患者多因出現(xiàn)骨痛等癥狀生活質(zhì)量降低

，因此，骨痛是 FD 患者潛在藥物治療的最重要目標之一。

長期以來，雙膦酸鹽一直被認為是減輕惡性骨腫瘤患者嚴重骨痛的潛在有效藥物

，阿侖膦酸還被證明可以減輕 Ⅰ 型復雜性局部痛綜合征

和 Paget 病

的骨痛，有學者提出阿侖膦酸可以通過抑制骨吸收并誘導抗炎作用來減輕骨痛

。還發(fā)現(xiàn)了雙膦酸鹽的中樞和外周鎮(zhèn)痛作用可能是由骨骼外機制介導的，例如抑制促炎癥細胞因子神經(jīng)肽 Y 和前列腺素

。因此，盡管尚未對雙膦酸鹽緩解骨痛的潛在作用機制進行進一步的具體研究，由于雙膦酸鹽具有抗破骨活性，且有研究證實其可修復 Paget 病的溶骨性病變并降低惡性骨病患者發(fā)生病理性骨折的風險，因此推測它們也可以緩解 FD 患者的骨痛以及增強骨強度。筆者回顧雙膦酸鹽緩解 FD 患者骨痛的治療潛力，以及這些藥物可能改善骨密度和病理性骨折的可能性。

“中和”是中國傳統(tǒng)美學思想的主要標志之一。中國傳統(tǒng)思想文化，不僅在哲學和倫理學上講究“中和”，而且在美學和藝術上追求“中和”的審美境界和藝術理想。在美學和文藝中，中和之美是中國傳統(tǒng)美學思想的主要特征，也是中國傳統(tǒng)美學思想的辯證法思想的集中體現(xiàn)。中國傳統(tǒng)美學思想強調(diào)音樂的中和之美。中國傳統(tǒng)書法美學思想中的“中鋒”范疇，不僅體現(xiàn)了中和之美，而且表現(xiàn)出中國傳統(tǒng)美學思想的倫理型特質(zhì)。

我有一個月沒有見到他們了，現(xiàn)在我向他們走去時，心里開始想念他們了，我首先想到他們布置的十分有趣的那個不大的家，他們在窗前，在屋頂上，在柜子旁掛了十來個氣球，我不明白這兩個想入非非的人為什么這么喜歡氣球，而且全是粉紅的顏色。我想起來有一天坐在他們的沙發(fā)里時，不經(jīng)意地看到了陽臺上掛著三條粉紅色的內(nèi)褲，與氣球的顏色幾乎是一樣的，我想這應該是萍萍的內(nèi)褲。剛開始的時候，我還以為是三個氣球，我差點要說陽臺上也掛上氣球了，好在我沒有說出來，我仔細一看才知道那不是氣球。

二、方法

系統(tǒng)檢索了 CBM、Embase、PubMed、Cochrane Library、Springer、Science Direct、CNKI、萬方、維普、中國科技論文統(tǒng)計與分析網(wǎng)、專利數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫，以“雙膦酸鹽”“阿侖膦酸鈉”“唑來膦酸鈉”“利塞膦酸鈉”“伊班膦酸鈉”“依替膦酸二鈉”“氯膦酸二鈉”“骨纖維結構不良”“骨纖維結構異?！薄癕AS 綜合征”為中文檢索詞，以“bisphosphonate”“alendronate”“zoledroni”“risedronate”“ibandronate”“etidronate”“clodronate”“Fibrous Dysplasia”“McCne-Albright syndrome”為英文檢索詞，進行主題、題名、關鍵詞檢索。選擇了質(zhì)量較高的文章 (表 1)，即包含研究設計和結果的詳細信息 (研究設計、測量結果的方法)，具有最重要樣本量的隊列研究 (至少 5 例) 和隨機對照試驗的文章。對于展示有意義的案例報告，也例外涵括。但在有關罕見病的文獻中，系統(tǒng)評價和薈萃分析中常用的質(zhì)量標準無法匹配。

目前，股票、債券、基金、保險、信托、外匯等已經(jīng)成為我國居民的重要金融資產(chǎn)，甚至房產(chǎn)、黃金、衍生金融工具和各種收藏品均成為理財?shù)耐顿Y品種。［1］可見，我國對專業(yè)理財人員有著巨大的市場需求。具體到金融機構，以中國農(nóng)業(yè)銀行為例，大致需要對2 000萬至3 000萬個高凈值客戶提供個人理財服務，存在上萬名理財人員的需求。［2］然而，嚴重缺乏的個人理財人才培養(yǎng)數(shù)量與巨大的市場需求形成鮮明的反差。因此，培養(yǎng)高素質(zhì)的專業(yè)化的理財隊伍成為當前的緊要任務。

三、雙膦酸鹽緩解 FD 患者骨痛的效果

少數(shù)接受其它治療方案的患者也取得了優(yōu)良的療效。例如，1 例 22 歲的女性靜脈滴注帕米膦酸 90 mg，4 次/ 4 周，接著口服阿侖膦酸 10 mg/ 天，骨痛緩解且尿Ⅰ 型膠原交聯(lián) N-末端肽 (urine Type Ⅰ collagen N-terminal peptide，U-NTX) 降低

。Lane 等

在接受帕米膦酸聯(lián)合阿侖膦酸治療或單獨使用阿侖膦酸的 6 例成年患者中發(fā)現(xiàn)，疼痛視覺模擬評分 (visual analogue scale，VAS) 均可顯著降低，但聯(lián)合組可減緩骨吸收，而單獨阿侖膦酸組無此作用。Majoor 等

在 30 例多發(fā)性 FD 患者中進行了一系列研究，觀察到 80% 的患者接受奧帕磷酸治療 (大部分通過靜脈給藥，小部分口服) 后骨痛水平降低，但沒有完全消失。

2.隨機安慰劑對照試驗：已經(jīng)有隨機對照研究報道口服阿侖膦酸緩解骨痛的療效結果

。在初始觀察研究靜脈給藥的相同前提下，選擇納入骨量較高的 Paget 病患者。最終入組 40 例多發(fā)性 FD 患者隨機接受 2 年阿侖膦酸或安慰劑治療。成年人服用 40 mg/ 天，持續(xù) 6 個月，然后停藥 6 個月，然后再重復 1 次服藥周期；兒童可以根據(jù)體重服用較低的劑量。進行了 18 個月的意向性治療分析，主要結局指標是 U-NTX 的變化，而骨痛是次要的結局指標。U-NTX 明顯降低，但骨痛并未減輕。值得注意的是，該研究未以骨痛級別作為納入標準，納入患者的骨痛基線水平是中等的，VAS 評分 3 分，這可能是無法進一步減輕骨痛的原因。另一項口服利塞膦酸的隨機對照試驗已在 PROFIDYS 開展。在這項歐洲的多中心試驗中，將骨痛水平設為納入標準，受試者的骨痛基線平均為 VAS 評分5.7 分。41 例隨機分為兩組，分別服用 30 mg/ 天利塞膦酸或安慰劑，持續(xù) 2 個月，然后停藥 4 個月，接著重復 1 次服藥周期。完整的研究數(shù)據(jù)尚未發(fā)布，但據(jù)言論稱利塞膦酸組 1 年的骨痛減輕效果與安慰劑組相同。

1.開放研究：1990 首次嘗試使用雙膦酸鹽治療 FD，而此時帕米膦酸靜脈滴注是治療 Paget 骨病最有效的方案，其通過靶向抑制骨吸收來改善骨痛和其它不良后果，Liens 等

推斷其在 FD 患者內(nèi)能起到相同的鎮(zhèn)痛機制，因此進行了僅有 9 個病例的開放研究，成年患者接受了帕米膦酸靜脈滴注 (180 mg/ 6 個月)，同時補充鈣 (500～1500 mg/ 天) 和維生素 D (800～1200 IU/ 天)，結果發(fā)現(xiàn)了顯著的影像學改善、骨痛減輕以及骨轉換標志物 (bone turnover marker，BTM) 的降低。Chapurlat 等

進行病例量更大且隨訪更長的隊列研究取得了相似的結果。58 例接受了靜脈滴注帕米膦酸的治療，成人 180 mg/ 6 個月，兒童和青少年 (占該隊列的 30%) 每治療周期 3 mg/ kg，平均隨訪 50 個月 (1～11 年)。使用 0～4 點的口頭疼痛量表評估疼痛強度，第 1 個療程后 FD 患者的疼痛強度明顯降低了 41%，在多個治療周期后均觀察到了疊加作用(顯著降低了69%)。與基線相比，BTM 如血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)，血清骨鈣素 (osteocalcin，OC) 和尿 Ⅰ 型膠原交聯(lián) C-末端肽 (urine Type Ⅰ collagen C-terminal peptide，U-CTX) 顯著降低。研究中沒有設置預測療效相關的基線水平，例如病變嚴重程度、年齡或骨轉換水平。成人、兒童及青少年的結果相似。在 Parisi等

進行的另一項非隨機開放研究中，7 例帕米膦酸靜滴1 次/ 6 個月，也觀察到了良好的結果，骨痛得到了明顯緩解，BTM 相關指標也降低了。

在接受帕米膦酸靜脈滴注的患者最多且隨訪時間最長的觀察研究中

，有一半患者影像學征象明顯改善，表現(xiàn)為溶骨性病變和 (或) 皮質(zhì)增厚，與加拿大的一項兒科研究結果相似

。隨訪期間對髖關節(jié)受累患者進行重復測量，顯示帕米磷酸治療的患者髖部骨密度顯著增加

。另外，7 例不同部位的 FD 成年患者，治療后 1 年，病灶處的平均骨密度增加了 6.8%，而未患病區(qū)域增加了 2.6%

。但在 X 線片上沒有看到明顯的變化，表明至少在治療后1 年內(nèi)，骨密度對雙膦酸鹽的反應更敏感。唑來膦酸的研究沒有報道放射學方面明顯變化

。在阿侖膦酸的隨機試驗中，未在影像學上發(fā)現(xiàn)骨密度的改變

。尚未報道利塞膦酸 PROFIDYS 試驗的影像學結果 (超過 3 年的隨訪)。上述影像學改變與使用雙膦酸鹽相關的骨折風險的影響尚未得到前瞻性評估。但 FD/ MAS 國際聯(lián)合會最近發(fā)布了一項關于雙膦酸鹽分類治療的臨床指南，以規(guī)范雙膦酸鹽對FD 的治療選擇 (表 2)。

對于長江口，不僅長江上中游水庫蓄水會對河口產(chǎn)生影響，而且在蓄水期，中下游沿岸地區(qū)大量引調(diào)水，也會對河口及上海市取用水有重要影響。所以，在枯水期需要控制沿江地區(qū)的引調(diào)水量。長江水庫群蓄水影響問題，不僅僅是三峽等少數(shù)幾座水庫蓄水的問題，應該先從本地區(qū)水庫蓄水和引調(diào)水控制著手，全流域統(tǒng)一協(xié)調(diào)和配合才能有效減輕水庫蓄水對中下游的影響。

四、雙膦酸鹽對 FD 骨組織的影響

盡管大多數(shù)接受帕米膦酸治療的患者骨痛明顯減輕，但有一部分患者 (約 15%) 骨痛沒有任何改善。還有一些患者，盡管最初治療后骨痛得到緩解，但后期仍復發(fā)。在這種情況下，9 例接受平均 9 年 (0.5～16.0 年) 帕米膦酸治療的患者因骨痛復發(fā) (5 例) 和 (或) BTM 升高 (4 例)，而改用唑來膦酸治療

，靜脈滴注 4 mg/ 6 個月，以及鈣和維生素 D 補充劑 (腎磷酸鹽消耗者同時口服骨化三醇和磷)。骨痛復發(fā)的 5 例中，VAS 評分平均降低 60% (

=0.09)，血清 CTX 降低了 24% (

=0.23)，但 ALP 和 OC沒有變化。

五、雙膦酸鹽治療 FD 的安全性

表3 總結了雙膦酸鹽在治療 FD/ MAS 中的不良反應。雙膦酸鹽在 FD 治療中的安全性并不需要特別的擔憂。研究發(fā)現(xiàn)大約 1/ 3 的患者在第一次靜滴后出現(xiàn)短暫性發(fā)熱；經(jīng)緩慢滴注后，出現(xiàn)靜脈刺激的患者也較少；經(jīng)3 個療程帕米膦酸治療后，1 例 14 歲的 MAS 患者在腎臟磷酸鹽消耗的情況下出現(xiàn)骨密度降低

。下頜骨壞死是使用雙膦酸鹽的潛在并發(fā)癥。據(jù)報道，在接受高累積劑量雙膦酸鹽靜滴的 76 例中，下頜骨壞死的發(fā)生率為 5.4%

。尚無小兒下頜骨壞死的報道。帕米磷酸治療 FD 的研究報道了 2 例眼部炎癥

，也曾在治療其它疾病時有過類似報道

。有出現(xiàn)幾例低鈣血癥的報道

。沒有如雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松般引起非典型股骨干骨折的相關描述。

六、討論

兩項口服雙膦酸鹽治療 FD 的隨機對照試驗未能證明比安慰劑緩解骨痛更明顯。因此，這兩種口服藥物阿侖膦酸和利塞膦酸，不建議用于治療 FD。有關靜脈滴注雙膦酸鹽緩解骨痛的證據(jù)已從觀察研究中獲得。無法確定報道的骨痛減輕純粹是靜滴類雙膦酸鹽與安慰劑作用對比差異較大，還是這些藥物由于結構合效力不同因而對骨痛緩解有更重要的影響。一些隨機安慰劑對照試驗表明，在損害骨骼的其它疾病中，靜脈滴注雙膦酸鹽比安慰劑更能減輕骨痛

，其中包括一項試驗顯示治療 Paget 病時唑來膦酸靜滴優(yōu)于口服利塞膦酸治療

，且在大多數(shù)觀察研究發(fā)現(xiàn)可以增大雙膦酸鹽靜滴的劑量以獲得更好的療效。的確，首次靜滴帕米膦酸后觀察到骨痛減輕約為 40%

，這與利塞膦酸隨機試驗中的安慰劑組反應相當。然而，繼續(xù)帕米膦酸治療可以使骨痛平均減少約 70%

，這表明更大的累積劑量具有累加作用。唑來膦酸可以使骨痛減輕60%

，比帕米膦酸更有效，同時在預防惡性骨腫瘤方面也更有效

。奧巴膦酸多次重復劑量治療也可以使 80%的患者完全緩解疼痛

，僅建議給首次滴注后疼痛減輕不超過 50%～60% 的患者增加劑量，累積劑量越大也可能會引起更多的不良反應。其它類雙膦酸鹽高劑量或唑來膦酸治療潛在的更好療效必須與其引發(fā)的安全性問題相平衡。

FD 患者骨痛產(chǎn)生涉及的病理機制可能解釋雙膦酸鹽治療骨痛的作用。研究表明破骨細胞誘導的酸化環(huán)境可引起骨痛。一些感覺神經(jīng)纖維表達酸感應離子通道，包括香草酸瞬時受體亞型 1 (transient potential vanilloid receptor1，TRPV1) 和酸敏感離子通道亞基 1、3 (acid-sensing ion channels subunit 1、3，ASIC1、ASIC3) 在 pH 3～4 (破骨細胞骨吸收時產(chǎn)生的細胞外 pH) 時激活

。雙膦酸鹽能誘導破骨細胞凋亡，因此減弱了酸化反應進而緩解骨痛。BTM 可用來反映 FD 患者對雙膦酸鹽治療的敏感度，并確定治療劑量和持續(xù)時間

。然而，該研究表明骨痛緩解與BTM 降低無明顯關系。同樣，其它研究也認為 BTM 不能預測骨痛反應

。骨痛與 BTM 等生化指標之間缺乏關聯(lián)，也因其水平隨年齡增強和 BTM 隨年齡降低而呈負相關

。根據(jù)良好的臨床實踐表明，在開始靜脈滴注雙膦酸鹽治療之前，應確保患者血鈣、25-羥維生素 D 和腎功能正常，且應至少提前幾個月處理腎性膦酸鹽消耗的情況。建議提前進行牙科評估，以降低頜骨壞死的風險。

總之，如 FD/ MAS 國際共識近期的最佳治療指南

所述，建議使用靜脈滴注雙膦酸鹽治療 FD 的持續(xù)性、中度至重度骨痛，不建議任何劑量口服雙膦酸鹽治療骨痛。靜脈給予帕米膦酸和唑來膦酸可以被同等考慮 (表 3)。應根據(jù)鎮(zhèn)痛的需要和對先前劑量的反應確定劑量和給藥間隔。

[1]Weinstein LS.G(s)alpha mutations in fibrous dysplasia and McCune-Albright syndrome[J].J Bone Miner Res,2006,21(Suppl 2):120-124.DOI:10.1359/jbmr.06s223.

[2]Riminucci M,Liu B,Corsi A,et al.The histopathology of fibrous dysplasia of bone in patients with activating mutations of the Gs alpha gene:site-specific patterns and recurrent histological hallmarks[J].J Pathol,1999,187(2):249-258.DOI:10.1002/(SICI)1096-9896(199901)187:2<249::AIDPATH222>3.0.CO;2-J.

[3]Chapurlat RD,Orcel P.Fibrous dysplasia of bone and McCune-Albright syndrome[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2008,22(1):55-69.DOI:10.1016/j.berh.2007.11.004.

[4]Benhamou J,Gensburger D,Messiaen C,et al.Prognostic factors from an epidemiologic evaluation of fibrous dysplasia of bone in a modern cohort:the FRANCEDYS study[J].J Bone Miner Res,2016,31(12):2167-2172.DOI:10.1002/jbmr.2894.

[5]Boyce AM,Florenzano P,de Castro LF,et al.Fibrous dysplasia/McCune-Albright Syndrome//Adam MP,Ardinger HH,Pagon RA,et al.GeneReviews[M].Seattle (WA):University of Washington,Seattle,1993-2021.

[6]Boyce AM,Collins MT.Fibrous dysplasia/ McCune-Albright syndrome:a rare,mosaic disease of gα s activation[J].Endocr Rev,2020,41(2):345-370.DOI:10.1210/endrev/bnz011.

[7]Gaujoux S,Salenave S,Ronot M,et al.Hepatobiliary and Pancreatic neoplasms in patients with McCune-Albright syndrome[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(1):E97-101.DOI:10.1210/jc.2013-1823.

[8]Collins MT,Chebli C,Jones J,et al.Renal phosphate wasting in fibrous dysplasia of bone is part of a generalized renal tubular dysfunction similar to that seen in tumor-induced osteomalacia[J].J Bone Miner Res,2001,16(5):806-813.DOI:10.1359/jbmr.2001.16.5.806.

[9]Ruggieri P,Sim FH,Bond JR,et al.Malignancies in fibrous dysplasia[J].Cancer,1994,73(5):1411-24.DOI:10.1002/1097-0142(19940301)73:5<1411::aid-cncr 2820730516>3.0.co;2-t.

[10]Collins MT,Sarlis NJ,Merino MJ,et al.Thyroid carcinoma in the McCune-Albright syndrome:contributory role of activating Gs alpha mutations[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(9):4413-4417.DOI:10.1210/jc.2002-021642.

[11]Majoor BC,Boyce AM,Bovée JV,et al.Increased risk of breast cancer at a young age in women with fibrous dysplasia[J].J Bone Miner Res,2018,33(1):84-90.DOI:10.1002/jbmr.3286.

[12]Majoor BCJ,van de Sande MAJ,Appelman-Dijkstra NM,et al.Prevalence and clinical features of mazabraud syndrome:a multicenter european study[J].J Bone Joint Surg Am,2019,101(2):160-168.DOI:10.2106/JBJS.18.00062.

[13]Majoor BCJ,Andela CD,Bruggemann J,et al.Determinants of impaired quality of life in patients with fibrous dysplasia[J].Orphanet J Rare Dis,2017,12(1):80.DOI:10.1186/s13023-017-0629-x.

[14]Hortobagyi GN,Theriault RL,Porter L,et al.Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases.Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group[J].N Engl J Med,1996,335(24):1785-1791.DOI:10.1056/NEJM199612123352401.

[15]Paterson AH.Should bisphosphonates be standard therapy for bone pain[J]? Support Care Cancer,1997,5(3):200-204.DOI:10.1007/s005200050060.

[16]Manicourt DH,Brasseur JP,Boutsen Y,et al.Role of alendronate in therapy for posttraumatic complex regional pain syndrome type I of the lower extremity[J].Arthritis Rheum,2004,50(11):3690-3697.DOI:10.1002/art.20591.

[17]Reid IR.Management of Paget

s disease of bone[J].Osteoporos Int,2020,31(5):827-837.DOI:10.1007/s00198-019-05259-1.

[18]Fulfaro F,Casuccio A,Ticozzi C,et al.The role of bisphosphonates in the treatment of painful metastatic bone disease:a review of phase Ⅲ trials[J].Pain,1998,78(3):157-169.DOI:10.1016/S0304-3959(98)00135-3.

[19]Goicoechea C,Porras E,Alfaro MJ,et al.Alendronate induces antinociception in mice,not related with its effects in bone[J].Jpn J Pharmacol,1999,79(4):433-437.DOI:10.1254/jjp.79.433.

[20]Bonabello A,Galmozzi MR,Canaparo R,et al.Long-term analgesic effect of clodronate in rodents[J].Bone,2003,33(4):567-574.DOI:10.1016/s8756-3282(03)00229-1.

[21]Liens D,Delmas PD,Meunier PJ.Long-term effects of intravenous pamidronate in fibrous dysplasia of bone[J].Lancet,1994,343(8903):953-954.DOI:10.1016/s0140-6736(94)90069-8.

[22]Weinstein RS.Long-term aminobisphosphonate treatment of fibrous dysplasia:spectacular increase in bone density[J].J Bone Miner Res,1997,12(8):1314-1315.DOI:10.1359/jbmr.1997.12.8.1314.

[23]Parisi MS,Oliveri B,Mautalen CA.Effect of intravenous pamidronate on bone markers and local bone mineral density in fibrous dysplasia[J].Bone,2003,33(4):582-588.DOI:10.1016/s8756-3282(03)00221-7.

[24]Lane JM,Khan SN,O’Connor WJ,et al.Bisphosphonate therapy in fibrous dysplasia[J].Clin Orthop Relat Res,2001,(382):6-12.DOI:10.1097/00003086-200101000-00003.

[25]Plotkin H,Rauch F,Zeitlin L,et al.Effect of pamidronate treatment in children with polyostotic fibrous dysplasia of bone[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(10):4569-4575.DOI:10.1210/jc.2003-030050.

[26]Kitagawa Y,Tamai K,Ito H.Oral alendronate treatment for polyostotic fibrous dysplasia:a case report[J].J Orthop Sci,2004,9(5):521-525.DOI:10.1007/s00776-004-0809-0.

[27]Chapurlat RD,Hugueny P,Delmas PD,et al.Treatment of fibrous dysplasia of bone with intravenous pamidronate:longterm effectiveness and evaluation of predictors of response to treatment[J].Bone,2004,35(1):235-242.DOI:10.1016/j.bone.2004.03.004.

[28]Chapurlat RD.Medical therapy in adults with fibrous dysplasia of bone[J].J Bone Miner Res,2006,21(Suppl 2):114-119.DOI:10.1359/jbmr.06s222.

[29]Boyce AM,Kelly MH,Brillante BA,et al.A randomized,double blind,placebo-controlled trial of alendronate treatment for fibrous dysplasia of bone[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(11):4133-4140.DOI:10.1210/jc.2014-1371.

[30]Majoor BC,Appelman-Dijkstra NM,Fiocco M,et al.Outcome of Long-Term Bisphosphonate Therapy in McCune-Albright Syndrome and Polyostotic Fibrous Dysplasia[J].J Bone Miner Res,2017,32(2):264-276.DOI:10.1002/jbmr.2999.

[31]Metwally T,Burke A,Tsai JY,et al.Fibrous Dysplasia and Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw[J].J Oral Maxillofac Surg,2016,74(10):1983-1999.DOI:10.1016/j.joms.2016.04.001.

[32]Macarol V,Fraunfelder FT.Pamidronate disodium and possible ocular adverse drug reactions[J].Am J Ophthalmol,1994,118(2):220-224.DOI:10.1016/s0002-9394(14)72902-2.

[33]Armingeat T,Brondino R,Pham T,et al.Intravenous pamidronate for pain relief in recent osteoporotic vertebral compression fracture:a randomized double-blind controlled study[J].Osteoporos Int,2006,17(11):1659-1665.DOI:10.1007/s00198-006-0169-z.

[34]Ernst DS,Brasher P,Hagen N,et al.A randomized,controlled trial of intravenous clodronate in patients with metastatic bone disease and pain[J].J Pain Symptom Manage,1997,13(6):319-326.DOI:10.1016/s0885-3924(97)00075-4.

[35]Lipton A,Theriault RL,Hortobagyi GN,et al.Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases:long term follow-up of two randomized,placebo-controlled trials[J].Cancer,2000,88(5):1082-1090.DOI:10.1002/(sici)1097-0142(20000301)88:5<1082::aidcncr20>3.0.co;2-z.

[36]Weinfurt KP,Anstrom KJ,Castel LD,et al.Effect of zoledronic acid on pain associated with bone metastasis in patients with prostate cancer[J].Ann Oncol,2006,17(6):986-989.DOI:10.1093/annonc/mdl041.

[37]Reid IR,Miller P,Lyles K,et al.Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget’s disease[J].N Engl J Med,2005,353(9):898-908.DOI:10.1056/NEJMoa044241.

[38]Nencini S,Ringuet M,Kim DH,et al.Mechanisms of nerve growth factor signaling in bone nociceptors and in an animal model of inflammatory bone pain[J].Mol Pain,2017,13:1744806917697011.DOI:10.1177/1744806917697011.

[39]Florenzano P,Pan KS,Brown SM,et al.Age-related changes and effects of bisphosphonates on bone turnover and disease progression in fibrous dysplasia of bone[J].J Bone Miner Res,2019,34(4):653-660.DOI:10.1002/jbmr.3649.

[40]Javaid MK,Boyce A,Appelman-Dijkstra N,et al.Best practice management guidelines for fibrous dysplasia/ McCune-Albright syndrome:a consensus statement from the FD/MAS international consortium[J].Orphanet J Rare Dis,2019,14(1):139.DOI:10.1186/s13023-019-1102-9.