劉 斌，王 婧,2，蔡 輝

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四○醫(yī)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)科，甘肅 蘭州 730050； 3甘肅省人民醫(yī)院普外臨床中心，甘肅 蘭州 730013)

消化道腫瘤是發(fā)病率及死亡率較高的人體常見惡性腫瘤，根據(jù)最新的數(shù)據(jù)表明，直腸癌、胃癌的發(fā)病率分別為全世界腫瘤發(fā)病率的第三、第五位，而死亡率分別為第二、第三位，胰腺癌雖然發(fā)病率不在前列，但死亡率高居第四位[1-2]。消化道腫瘤因其臨床表現(xiàn)隱匿，患者早期臨床癥狀不明顯，發(fā)展至癥狀明顯時(shí)已是中晚期，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。手術(shù)切除治療是目前治療消化道腫瘤最主要的方法，但由于腫瘤分期高、分化程度低等原因，患者生存率普遍很低，盡管采取新輔助化學(xué)治療、免疫治療及放射治療等多種治療手段，但晚期患者的治療效果仍不佳，導(dǎo)致很多患者的預(yù)后不好[4]。外照射放療(external beam radiation therapy，EBRT)可顯著改善局部晚期直腸癌的預(yù)后，但基于分次應(yīng)用的必要性，它需要足夠的可用性、基礎(chǔ)設(shè)施和患者的依從性[5]。在無(wú)法進(jìn)行EBRT的情況下，術(shù)中放療(intraoperative radiotherapy，IORT)可以向腫瘤床提供放射治療[6-7]。IORT被定義為在手術(shù)過(guò)程中對(duì)腫瘤床直接施加高輻射劑量，這種方法將大量單一部分的輻射直接地輸送到局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的解剖焦點(diǎn)區(qū)域，而輻射劑量及其對(duì)周圍正常組織的相關(guān)毒性可以通過(guò)將它們從輻射區(qū)域移開或屏蔽來(lái)限制[8-9]。

1 IORT技術(shù)可應(yīng)用于各類腫瘤

早在1969年，來(lái)自日本京都的安倍學(xué)者首次描述了IORT的實(shí)施方法，并很快在世界范圍內(nèi)被采用，作為以前圍手術(shù)期放射治療的補(bǔ)充[10-11]。IORT可分為電子束術(shù)中放療(intraoperative electron beam radiotherapy，IOERT)、高能高劑量率近距離術(shù)中放療(high-dose-rate IORT，HDR-IORT)、低能電子式術(shù)中放療(low-energy electronic IORT，eIORT)及術(shù)中永久性低劑量率近距離放療[12]。在IOERT中，輻射傳輸依賴于線性加速器的高能電子發(fā)射，電子束通過(guò)剛性錐形施加器傳輸[13]。過(guò)去，IOERT要求配備固定式直線加速器和適當(dāng)輻射防護(hù)設(shè)施的專用手術(shù)室，或者將麻醉患者從手術(shù)室轉(zhuǎn)移到屏蔽掩體中的常規(guī)直線加速器，這需要將接受高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的麻醉患者轉(zhuǎn)移到各個(gè)機(jī)構(gòu)的公共走廊[14]。此外，它的效率也不如傳統(tǒng)的線性加速器，限制了標(biāo)準(zhǔn)放射治療患者的使用[15]。最近，開發(fā)了緊湊型和移動(dòng)式IOERT輸送裝置，配備了便攜式線性加速器和自屏蔽以提高實(shí)用性。HDR-IORT依靠伽馬射線發(fā)射放射性同位素，如銥-92(Ir)，通過(guò)空心導(dǎo)管傳輸?shù)饺嵝怨铇渲糠笃鱗16]。HDR-IORT臨床和放射生物學(xué)效果與IOERT相似，但是使用IOERT的手術(shù)時(shí)間通常較短，并且輸送的電子能量的幅度可以變化，因此淺表和深部癌灶都可照射[17]。相比之下，HDR-IORT治療的有效深度更淺，手術(shù)時(shí)間通常更長(zhǎng)。IOERT的一個(gè)重要限制是所用的剛性涂敷器不適用于曲面或狹窄空間，而且HDR-IORT采用了一種可彎曲的涂抹墊，可根據(jù)目標(biāo)區(qū)域的形狀和大小進(jìn)行定制[18]。eIORT常應(yīng)用于乳腺癌的治療[19]。IORT可以將單劑量輻射輸送到被認(rèn)為有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域，它允許直接觀察腫瘤床，使高劑量輻射的生物效應(yīng)最大化，在手術(shù)過(guò)程中，處于危險(xiǎn)中的器官可以移出輻射場(chǎng)或被屏蔽，因此使周圍健康組織的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最小化[20]。另外，IORT的成本較低[21]。目前，IORT應(yīng)用于各類惡性腫瘤的治療，包括乳腺癌、肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等[12,22-24]。

2 IORT可使淋巴結(jié)受累的胃癌患者受益

對(duì)于患有進(jìn)展期或晚期胃癌預(yù)后不良的患者，特別是局部淋巴結(jié)受累的患者，圍手術(shù)期放化療可以顯著改善胃癌的預(yù)后[25]。隨著IORT的出現(xiàn)，有關(guān)IORT運(yùn)用于胃癌的研究也越來(lái)越多，日本學(xué)者ABE等[26-27]根據(jù)血清浸潤(rùn)的存在與否以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度，評(píng)估IORT治療和單獨(dú)手術(shù)治療的患者之間對(duì)生存的益處。當(dāng)觀察到血清浸潤(rùn)時(shí)，IORT治療的患者5年生存率增加了近10%，發(fā)現(xiàn)N2和N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，存活率增加了近18%，他們還通過(guò)比較115例IORT和單獨(dú)手術(shù)治療的對(duì)照組的結(jié)果，評(píng)估IORT的益處。兩組Ⅰ期患者生存率無(wú)顯著差異。另一方面，IORT治療Ⅱ～Ⅳ期患者5年生存率增加10%～20%。FU等[28]對(duì)97例新診斷期T3、T4胃腺癌患者進(jìn)行了評(píng)價(jià)，手術(shù)方式為胃切除術(shù)加D2淋巴結(jié)清掃。經(jīng)24個(gè)月的中位隨訪，兩組3年期局部控制率分別為77%和63%，EBRT組3年總生存率和無(wú)病生存率分別為47%和36%，EBRT+IORT組分別為56%和44%。FU等[28]研究的結(jié)論為：根治性胃切除聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)IORT聯(lián)合輔助化療治療局部晚期胃癌是可行的，耐受性好。在治療方式中IORT可顯著提高3年區(qū)域控制率。根據(jù)研究，IORT對(duì)Ⅱ期/Ⅲ期胃癌和淋巴結(jié)受累的患者特別受益，此外這些結(jié)果與進(jìn)行的淋巴結(jié)清掃術(shù)的程度有關(guān)，因此主要接受IORT聯(lián)合有限的淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者生存率有所提高[29]。一項(xiàng)薈萃分析表明，對(duì)可切除胃癌的患者，使用IORT有助于提高局部控制率，但不能延長(zhǎng)患者總生存率，而對(duì)特定階段患者表現(xiàn)出良好的局部控制效果，并且沒有增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[30]。該研究針對(duì)IORT的應(yīng)用也提出了一些問(wèn)題：當(dāng)IORT用于胃癌時(shí)，必須避開暴露十二指腸和空腸等關(guān)鍵器官，如胰腺，通過(guò)測(cè)定IORT后血糖和血清淀粉酶水平，評(píng)價(jià)急性和晚期患者胰腺損傷，兩種情況在IORT后都出現(xiàn)了暫時(shí)性的增加，但一周后恢復(fù)正常[31]。盡管上面列出的研究在IORT控制局部復(fù)發(fā)方面取得了良好的結(jié)果，但這并未為所有患者組帶來(lái)生存利益，這可能歸因于癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，因此系統(tǒng)上更有效的治療策略對(duì)于治療胃癌是必要的。

3 IORT對(duì)胰腺癌的益處還有待證實(shí)

盡管進(jìn)行了根治性切除，但胰腺癌患者的生存率依舊低下。最近通過(guò)FOLFIRINOX的新輔助治療方案已實(shí)現(xiàn)了更高的切除率和生存率[32]。但由于局部晚期或邊緣可切除的胰腺癌中通常不可能進(jìn)行R0切除，因此為實(shí)現(xiàn)較低的局部復(fù)發(fā)率，IORT可以是一種很好的輔助治療[33]。關(guān)于局部復(fù)發(fā)，IORT作為EBRT或立體定向體部放療的輔助手段，是改善局部控制的一種有效措施。ROLDAN等[34]回顧性分析了1974—1985年間159例患者術(shù)中使用IORT并在術(shù)后加用EBRT的臨床效果，結(jié)果顯示局部控制在1年和2年時(shí)間點(diǎn)都得到改善，但總體生存率沒有提高，最重要的是，術(shù)后增加IORT并沒有顯著增加圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率。來(lái)自日本的一系列研究評(píng)估了210例接受IORT的患者，研究表明71%的患者有疾病復(fù)發(fā)，15%的患者出現(xiàn)局部衰竭，與單獨(dú)使用IORT治療的患者相比，IORT聯(lián)合化療的患者的總體生存率有顯著提高，7例患者出現(xiàn)晚期3級(jí)或4級(jí)毒性，與歷史控制相比，低局部失效率突出了IORT的潛在益處[35]。而PALTA等[36]的研究表明，在胰十二指腸切除術(shù)后接受IORT的患者數(shù)據(jù)表明局部控制有所改善，但其對(duì)整體生存率的影響尚不確定。而在一系列不可切除胰腺癌患者的研究表明，大多數(shù)患者加入IORT可以緩解疼痛，改善局部控制。來(lái)自Mayo的一項(xiàng)研究評(píng)估了115例接受剖腹探查而不可切除癌腫的胰腺癌患者，其中37例患者接受EBRT聯(lián)合IORT可增強(qiáng)治療效果[34]。聯(lián)合用藥盡管對(duì)局部控制有好處，但與對(duì)照組相比，中位生存率和長(zhǎng)期生存率沒有差異。 SHIPLEY 等[37]評(píng)價(jià)了IORT在不可切除疾病合并EBRT中的應(yīng)用，研究表明中位生存期為16.5個(gè)月，大約50%的患者實(shí)現(xiàn)了疼痛緩解。盡管胰腺癌IORT術(shù)后晚期并發(fā)癥已被報(bào)道，但所有的報(bào)告都表明，IORT可以與手術(shù)切除結(jié)合安全地進(jìn)行[38]。一項(xiàng)薈萃分析表明IORT顯著改善了可切除胰腺癌患者的局部控制和總體生存率，并且不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥和手術(shù)相關(guān)死亡率[39]。因此，IORT是一種安全有效的治療方法，可以改善可切除胰腺癌患者的長(zhǎng)期臨床結(jié)果。但關(guān)于IORT對(duì)胰腺癌生存率的影響缺乏更高質(zhì)量的研究，因此，作者呼吁進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，以更準(zhǔn)確地定義IORT在胰腺癌治療中的作用，尤其是與新輔助治療策略聯(lián)合使用時(shí)。

4 直腸癌運(yùn)用IORT對(duì)局部控制率有明顯改善

IORT在臨床上廣泛用于治療局部晚期、尤其是局部復(fù)發(fā)的直腸癌，但I(xiàn)ORT并不在結(jié)腸癌多學(xué)科治療概念框架內(nèi)[40]。對(duì)于中下1/3的局部晚期直腸癌，當(dāng)前的治療方案包括新輔助放化療、腫瘤切除術(shù)和輔助化療。2019年5月，美國(guó)近距離放射治療學(xué)會(huì)在IORT上達(dá)成共識(shí)：在手術(shù)切除局部晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌的患者中，在到陽(yáng)性切緣、盆腔EBRT已經(jīng)完成的情況下可以考慮IORT[12]。 美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)的直腸癌指南(Vision 4.2020)描述：IORT可以考慮治療腫瘤切除后的邊緣非常接近陽(yáng)性或陽(yáng)性，特別是對(duì)于患有T4或復(fù)發(fā)性癌癥的患者[41]。切除狀態(tài)在局部復(fù)發(fā)率和總生存率方面起著核心作用，能否R0切除是腫瘤切除關(guān)鍵問(wèn)題，然而有10%的直腸深部切除術(shù)病例中無(wú)法達(dá)到R0切除，因此這些患者尤其可以從IORT中受益[42]。有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中對(duì)原發(fā)性直腸癌切除術(shù)中的IORT進(jìn)行了研究，但由于研究的設(shè)計(jì)，通過(guò)增加IORT，這兩種方法均不能在局部復(fù)發(fā)率和總體生存率方面顯示任何優(yōu)勢(shì)。在MASAKI等[43]的研究中表明，在傳統(tǒng)的直腸癌治療中加入IORT不僅可以降低晚期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率，而且對(duì)局部復(fù)發(fā)直腸癌的局部控制率也有影響。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，IORT不能作為一種標(biāo)準(zhǔn)療法來(lái)補(bǔ)償晚期低位直腸癌的根治性切除[44]。在切除切緣陽(yáng)性的情況下進(jìn)行IORT不僅可以提高局部控制率，而且可以提高整體生存率。研究顯示IORT患者R1切除后局部無(wú)復(fù)發(fā)的5年生存率為50%，沒有進(jìn)行IORT的患者為30%。此外，局部經(jīng)皮再次放療似乎可以改善結(jié)果，特別是如果進(jìn)行R1切除并且術(shù)前經(jīng)皮放療與IORT切除之間的等待時(shí)間較短[45-46]。治療的有效性不僅取決于其益處，還取決于相關(guān)的并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)法國(guó)多中心Ⅲ期隨機(jī)研究中，142例局部晚期直腸癌(T3或T4)患者隨機(jī)分為單純手術(shù)切除組(對(duì)照組，n=69)和IORT組(n=73)，結(jié)果局部控制的5年累積發(fā)生率IORT組為91.8%，對(duì)照組為92.8%(P=0.602)；無(wú)局部復(fù)發(fā)的平均持續(xù)時(shí)間(Kaplan-Meier法)分別為107個(gè)月和126個(gè)月，總生存率、無(wú)病生存率和轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IORT組(48例)和對(duì)照組(53例)的中位隨訪時(shí)間分別為60.1個(gè)月和61.2個(gè)月，IORT組術(shù)后并發(fā)癥21例(29.6%)，對(duì)照組13例(19.1%)，耐受性良好[47]。盡管這項(xiàng)隨機(jī)研究沒有顯示直腸癌患者接受IORT治療的優(yōu)勢(shì)，但是這是唯一關(guān)于IORT對(duì)直腸癌預(yù)后影響的隨機(jī)試驗(yàn)，并證實(shí)了該技術(shù)的可行性。MIRNEZAMI等[48]薈萃分析證實(shí)，在IORT中增加局部晚期或局部復(fù)發(fā)性直腸癌的多模式治療下的5年局部復(fù)發(fā)率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率方面具有優(yōu)勢(shì)，盡管接受IORT的患者發(fā)生的傷口并發(fā)癥更多，但在有和沒有IORT的治療組中，總體并發(fā)癥、泌尿外科并發(fā)癥和吻合口狹窄或功能不全的發(fā)生率相當(dāng)?？傊梢哉f(shuō)IORT是直腸癌多模式療法的有效補(bǔ)充。但是，患者的選擇是決定性因素，因此在原發(fā)性直腸癌中，目前對(duì)R1切除且無(wú)法進(jìn)行后續(xù)切除的患者推薦IORT。對(duì)于局部復(fù)發(fā)而言，切除狀態(tài)也是影響局部復(fù)發(fā)發(fā)展的最強(qiáng)預(yù)后因素，因此也是IORT的指征。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著技術(shù)的進(jìn)步，IORT 的安全可行性會(huì)進(jìn)一步提升，IORT對(duì)消化道腫瘤的局部控制率有利已得到證實(shí)，對(duì)于并發(fā)癥的發(fā)生，研究顯示出IORT是安全并可行的，但對(duì)于總生存率及無(wú)病生存率沒有顯示出很明顯的優(yōu)勢(shì)。目前尚需大的腫瘤臨床中心研究及大樣本隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)明確IORT能否提高消化道腫瘤患者的總生存率及無(wú)病生存率。 基于循證醫(yī)學(xué)的多學(xué)科協(xié)同作戰(zhàn)的綜合診治已成為消化道腫瘤診療的核心內(nèi)容，希望IORT技術(shù)結(jié)合腫瘤臨床指南，最大限度地提高患者的治療效果及生存質(zhì)量。