尹 敏，顧玉程，王瑞芳，劉 鋒*

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 1.腎病內(nèi)科;2.麻醉科，吉林 長春130033)

尿酸是嘌呤核苷酸在人體代謝的終產(chǎn)物，主要經(jīng)由腎臟排泄，任何原因引起的嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄異常均可導(dǎo)致血尿酸(SUA)水平升高。在慢性腎臟病患者中，尿酸排泄減低可能出現(xiàn)高尿酸血癥[1]。有研究報(bào)道[2]，血尿酸的水平與慢性腎臟病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率有一定的相關(guān)性。但慢性腎臟病非透析患者的血尿酸水平與患者左心室肥厚的關(guān)系報(bào)道不明確，本文旨在探討慢性腎臟病非透析患者的血尿酸水平與患者心血管疾病的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究納入2017年7月至2020年7月在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院住院的慢性腎臟病非透析患者189例，作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎臟病患者符合2002年美國腎臟病基金委(NFK)制定的CKD臨床實(shí)踐指南(K/DOQI)和國際腎臟病學(xué)會(huì)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)明確提出CKD定義。高尿酸血癥：根據(jù)2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟最新的診治指南男性血尿酸≥417 μmol/L(7 mg/dl)，女性血尿酸≥357 μmol/L(6 mg/dl)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已接受腎臟替代治療的患者；②先天性心臟病患者；③心臟瓣膜病的患者；④伴有活動(dòng)性風(fēng)濕性疾病的患者；⑤入院前3個(gè)月及住院后服用影響血尿酸水平藥物的患者。左心室肥厚標(biāo)準(zhǔn)：男性左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)>115 g/m2，女性左心室質(zhì)量指數(shù)>95 g/m2。

1.2 方法

1.2.1臨床資料 收集上述患者臨床生化資料，年齡，性別，血壓(收縮壓，舒張壓)，血鈣，血磷，鈣磷乘積，原發(fā)疾病，心血管病史，吸煙史，飲酒史。根據(jù)MDRD簡化公式計(jì)算eGFR(ml/min/1.73 m2)=186×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。超聲心動(dòng)圖：運(yùn)用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)及功能測定，獲取左室舒張末內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)。舒張期室間隔厚度、舒張期室后壁厚度、舒張?jiān)缙诳缍獍暄魉俣?舒張晚期跨二尖瓣血流速度(E/A)。

1.2.2研究設(shè)計(jì) 189例慢性腎臟病非透析患者，其中126例合并高尿酸血癥為高尿酸血癥組，63例不合并高尿酸血癥為對照組。觀察的實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)包括腎功能、血尿酸、血糖、血脂、離子電解質(zhì)、血常規(guī)等，并根據(jù)血鈣血磷值計(jì)算鈣磷乘積(mg2/dL2)。心臟彩超評定心臟結(jié)構(gòu)與心臟功能，以左室射血分?jǐn)?shù)<50%作為左室收縮功能下降標(biāo)準(zhǔn)，以男性左心室質(zhì)量指數(shù)>115 g/m2，女性左心室質(zhì)量指數(shù)>95 g/m2，則為左心室肥厚。Devereux校正公式[3]計(jì)算LVMI={0.8×1.04×[(LVDd+IVST+PWT)3-LVDd3]+0.6}/BSA，單位g/m2。(LVDd：左室舒張末內(nèi)徑，IVST：舒張末期室間隔厚度，PWT：舒張期室后壁厚度)。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料均值加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位間距數(shù)[M(Q)]表示，組間差異比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比[n(%)]表示，組間差異比較采用卡方檢驗(yàn)，血尿酸與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，不同因素對LVMI的影響采用多元線性逐步回歸分析，以P<0.05位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較血尿酸組男性78例，女性48例，CKD原發(fā)病分布情況：慢性腎小球腎炎57例，糖尿病腎病41例，高血壓腎損害15例，腎病綜合征10例，多囊腎3例。對照組男性39例，女性24例。原發(fā)病分布情況慢性腎小球腎炎31例，糖尿病腎病19例，高血壓腎損害7例，腎病綜合征5例，多囊腎1例。兩組患者在 年齡、性別、舒張壓、身高、體重指數(shù)、吸煙、飲酒方面無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者一般資料比較見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 實(shí)驗(yàn)室資料比較高尿酸血癥組的血肌酐、BUN高于對照組，而eGFR、血紅蛋白低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組間血鈣、甘油三酯無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者實(shí)驗(yàn)室資料比較見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室資料比較

2.3 心臟彩超檢查指標(biāo)比較高尿酸血癥的LVDd、IVST、LVMI指標(biāo)明顯高于對照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者的LVEF、E/A、PWT無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。高尿酸血癥組患者LVH的比例為37.3%,對照組患者LVH的比例為28.6%。兩組患者心臟超聲檢查指標(biāo)見表3。

表3 兩組患者心臟超聲檢查指標(biāo)比較

2.4 血尿酸與主要臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析126例高尿酸血癥患者，其血尿酸與收縮壓、血肌酐、eGFR、尿素、血磷、鈣磷乘積、LVDd、IVST、LVMI指標(biāo)的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中血尿酸與收縮壓、血肌酐、尿素、血磷、鈣磷乘積、LVDd、IVST、LVMI呈顯著正相關(guān)關(guān)系，與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，與血紅蛋白(Hb)的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表4。

表4 血尿酸與主要臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析

2.5 不同因素對LVMI影響的多元線性逐步回歸分析以LVMI為變量，比較其他所有各自變量指標(biāo)對LVMI的影響，結(jié)果顯示eGFR和收縮壓對LVMI的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，eGFR的影響為負(fù)向，收縮壓的影響為正向，表明eGFR越小、收縮壓越高、LVMI越大，詳見表5。

表5 不同因素對LVMI影響的多元線性逐步回歸分析

3 討論

慢性腎臟病(CKD)在全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率都在增加，終末期腎病(ESRD)的發(fā)病率也在穩(wěn)步上升，現(xiàn)已成為全球公共衛(wèi)生事業(yè)面臨的重大擔(dān)和挑戰(zhàn)。CKD患者有很高的動(dòng)脈硬化和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，常常合并心血管疾病(CVD)。許多大型的流行病學(xué)研究[4]表明CKD患者是發(fā)生CVD的極高危人群，是同齡一般人的5-8倍。CVD是CKD患者最主要的并發(fā)癥，不僅影響CKD患者預(yù)后及生活質(zhì)量也是導(dǎo)致CKD患者死亡的最主要原因，并發(fā)CVD的死亡率約占CKD總死亡率的44%-51%[5]。

在我國ESRD病因主要為慢性腎小球腎炎(45%)、糖尿病腎病(19%)、高血壓腎病(13%)、多囊腎(2%)[6]。本研究中，高尿酸血癥組患者原發(fā)病組成中慢性腎小球腎炎為45.2%，糖尿病腎病為32.5%，高血壓腎病為11.9%，腎病綜合征為7.9%，多囊腎為2.4%，與我國CKD患者原發(fā)病情況大致相同。同時(shí)本研究顯示糖尿病腎病的發(fā)病率較前明顯上升，這可能與我國糖尿病發(fā)病率逐漸升高相關(guān)，糖尿病也成為CKD不容忽視的原發(fā)病之一。

在慢性腎臟病患者中，由于腎小球?yàn)V過率隨著病情進(jìn)展逐漸下降，造成尿酸排泄能力降低，尿酸在體內(nèi)潴留引起高尿酸血癥，同時(shí)高水平的尿酸刺激慢性腎臟病的進(jìn)展。Bellomo等[7]進(jìn)行了5年的前瞻性研究，在健康人群中血尿酸水平升高是腎功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對美國腎臟病數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的177570例患者隨訪25年的研究[8]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥是慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平升高的患者慢性腎臟病患病風(fēng)險(xiǎn)是尿酸正常患者的2.14倍。本研究中高尿酸血癥組患者的血肌酐、尿素水平明顯高于正常對照組，而eGFR明顯低于對照組，相關(guān)性分析顯示，高尿酸血癥與血肌酐、尿素呈正相關(guān)關(guān)系，與eGFR呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系。研究結(jié)果證實(shí)，血尿酸水平與eGFR下降相關(guān)，且尿酸越高，eGFR越低。

左心室肥厚是心血管疾病最常見的臨床表現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，在55-64歲人群中，慢性腎臟病伴eGFR下降的患者左心室肥厚的發(fā)病率為22%-50%[9]。Henry Rm[10]研究發(fā)現(xiàn)，心血管病死率與腎功能下降呈正相關(guān)。在本研究的多元線性逐步回歸分析中，以LVMI為因變量，比較其他各自變量指標(biāo)對LVMI的影響，結(jié)果顯示eGFR與LVMI呈負(fù)相關(guān)，表明eGFR越小，LVMI越大，這與既往的研究結(jié)果一致。血管鈣化是CKD患者發(fā)生心血管疾病的重要病理學(xué)改變，同時(shí)也是CKD患者因心血管疾病死亡的高危因素，而高磷血癥被認(rèn)為是CKD患者血管鈣化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。CKD患者高磷血癥、高鈣血癥、鈣磷乘積升至55 mg2/dL2以上時(shí)，其全因死亡和心血管事件死亡明顯升高。研究表明，高尿酸血癥可造成鈣磷代謝紊亂、促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化和增殖[11]，并可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙或凋亡[12]等與心血管疾病密切相關(guān)的改變。利用腺嘌呤飲食喂養(yǎng)建立的腎衰大鼠模型中，腎衰大鼠血尿酸水平明顯高于健康對照組大鼠，并且腹主動(dòng)脈鈣化程度明顯加重，別嘌呤醇可降低血尿酸水平，腹主動(dòng)脈鈣化程度也減輕，但不影響血磷水平[13]。在本研究中高尿酸血癥組患者的血磷、鈣磷乘積明顯高于對照組，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血尿酸與血磷及鈣磷乘積呈顯著正相關(guān)性關(guān)系，研究結(jié)果證實(shí)了血磷引發(fā)血管鈣化及鈣磷乘積在無高尿酸血癥的慢性腎臟病患者中差異性顯著，高尿酸血癥可導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂，隨著血尿酸水平的升高，血磷水平及鈣磷乘積越高，由此引發(fā)血管鈣化等心血管疾病的危險(xiǎn)性越高。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析表明，高尿酸血癥是心血管疾病發(fā)病和死亡的危險(xiǎn)因素[14]。Madero等[15]研究顯示，在并發(fā)高尿酸血癥的CKD3-4期患者，血尿酸每升高59.5 μmol/L，心血管并發(fā)癥病死率即增高16%，全因死亡率增高17%。在本研究中，與對照組相比，高尿酸血癥組的LVDd、IVST、LVMI指標(biāo)明顯升高，表明在慢性腎臟病中血尿酸越高，患者LVMI越大、左心室肥厚的危險(xiǎn)性可能越大。另一方面，有報(bào)道[16]認(rèn)為血尿酸與心血管疾病呈J型曲線，血尿酸最低及最高濃度都使心血管疾病增多，只有中等濃度的血尿酸水平時(shí)心血管事件最少，這可能與尿酸氧化及抗氧化的雙重作用有關(guān)。本組病例分析中發(fā)現(xiàn)，對LVMI影響因素的多元線性逐步回歸分析結(jié)果中未見血尿酸對LVMI有明顯的影響，CKD合并高尿酸血癥組較對照組相比，部分指標(biāo)出現(xiàn)相關(guān)性可能是由于學(xué)尿酸與其他危險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果，因此伴有高尿酸血癥的CKD患者，應(yīng)注意控制血尿酸水平，降低血壓，延緩腎功能惡化，降低血磷及鈣磷乘積等，從而起到預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。