液-液相分離是物理化學(xué)的一個基本概念, 用于描述2 種混合后的液體相互分離的現(xiàn)象。2009 年, BRANGWYNNE 等[1］在 顯 微 鏡 下 觀 察到：線蟲卵中P 顆粒以類似液滴的形式存在, 并且能夠相互碰撞融合或分離, 首次表明細(xì)胞中的特定蛋白分子可以通過液-液相分離的方式聚集起來。近年來, 隨著生物大分子的相變/相分離研究的快速發(fā)展, 科學(xué)家們[2-3］逐漸發(fā)現(xiàn)：細(xì)胞中許多蛋白質(zhì)或者核酸分子之間均能夠形成不斷富集的高度有序的凝聚體, 在達(dá)到一定濃度后以液滴的形式析出, 形成相分離的無膜細(xì)胞器, 如旁斑、核斑點和應(yīng)力顆粒等, 上述細(xì)胞器參與并且促進(jìn)生物大分子的功能調(diào)控。相分離導(dǎo)致的相關(guān)物質(zhì)異常堆積還與神經(jīng)退行性疾病[4］和腫瘤[5］等疾病有關(guān)。因此, 這種液-液相分離液滴的形成揭示了一種普遍的生物分子聚集方式, 在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝調(diào)控和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)建等許多基礎(chǔ)生命活動中發(fā)揮重要功能。

研究[6］顯示：液-液相分離參與基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄的調(diào)控, 但其在轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的機(jī)制尚未清楚。本文作者系統(tǒng)地總結(jié)了基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中, 重要蛋白大分子在染色質(zhì)液-液相分離過程中的功能機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展, 列舉了生物分子相分離形成的基本模式, 探討了液-液相分離在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控方面的作用原理, 闡釋了生物分子液-液相分離的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制, 旨在對研究基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控在腫瘤疾病中的致病機(jī)制提供新的思路。

1 生物分子液-液相分離的概念和原理

生物分子的液-液相分離是指生物分子在細(xì)胞中聚集, 彼此相互靠近, 進(jìn)而導(dǎo)致濃度增加并以液滴樣物質(zhì)的形式析出。液-液相分離形成的生物凝聚體之間、凝聚體與周圍分子之間是動態(tài)的、可逆的, 凝聚體存在聚集-解聚的狀態(tài)變化, 這些特性受凝聚體表面張力的調(diào)節(jié)[7］。在生理條件下, 液-液相分離形成的凝聚體主要依賴于生物分子間的多共價互作, 特別是蛋白結(jié)構(gòu)域之間的多價互作, 如Nck 的Src 同源結(jié)構(gòu)域3（Src homology domain 3, SH3） 重復(fù)結(jié)構(gòu)域與N-WASP 的富脯氨酸結(jié)構(gòu)模體（proline-rich motif, PRM） 重復(fù)結(jié)構(gòu)域通過多價互作形成液-液相分離液滴, 且液-液相分離的程度受到蛋白分子間相對濃度以及價態(tài)所調(diào)節(jié)[8-9］。除了有序的結(jié)構(gòu)域外, 蛋白分子的固有無序區(qū)域（intrinsically disordered regions, IDRs） 中 包 含 特殊氨基酸重復(fù)分布。低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域中的氨基酸殘基之間存在弱互作, 如陽離子-p、p-p 堆積、鹽橋、靜電、疏水和偶極等互作, 弱互作也可以驅(qū)動生物大分子形成液-液相分離的聚集[10-12］。因為一些蛋白的RNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和RNA 能夠通過多種方式形成多價互作, 因此蛋白質(zhì)與核酸之間易于聚集成液-液相分離的復(fù)合體, 如一些蛋白的RNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和RNA 能夠通過多種方式形成多價互作, 這些互作可以影響特定蛋白與核酸形成相分離的程度[11］。

2 液-液相分離對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控作用

細(xì)胞是生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。生物體精確而適時地發(fā)揮生物學(xué)功能, 包括細(xì)胞生長、發(fā)育和細(xì)胞功能的維持, 均受到細(xì)胞特異性的基因組轉(zhuǎn)錄所調(diào)控。在細(xì)胞分化過程中, 細(xì)胞接收轉(zhuǎn)錄信號的刺激時開始轉(zhuǎn)錄, 而轉(zhuǎn)錄過程受表觀遺傳調(diào)控[13］。轉(zhuǎn)錄抑制時, 轉(zhuǎn)錄抑制因子在基因位點處富集并形成一個不活躍的轉(zhuǎn)錄復(fù)合體, 導(dǎo)致染色質(zhì)凝縮, 進(jìn)而使DNA 與轉(zhuǎn)錄激活因子和RNA 聚合酶分隔開[14］。轉(zhuǎn)錄激活時, 轉(zhuǎn)錄因子與特定DNA 序列的增強(qiáng)子結(jié)合, 招募輔助因子（如Mediator 和BRD4）, 與RNA PolⅡ在基因啟動子處形成動態(tài)轉(zhuǎn)錄復(fù)合體。上述大的蛋白復(fù)合體通過液相分離在細(xì)胞核內(nèi)形成動態(tài)的生物分子凝聚物[15］, 使調(diào)控轉(zhuǎn)錄所需組分的濃度增加, 互作增強(qiáng)。此外這些組分的互作還可以參與調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)構(gòu)建、RNA加工和基因表達(dá)等其他生物學(xué)功能[16］。因此本文作者將從基因轉(zhuǎn)錄抑制、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄延伸和剪接等方面闡述液-液相分離在基因轉(zhuǎn)錄中的研究進(jìn)展。

2.1 液-液相分離調(diào)控異染色質(zhì)的形成導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制不會混合的2 種液體（油和水）之間的分離被稱為“液-液相分離”。研究[17-18］顯示：液-液相分離能驅(qū)動轉(zhuǎn)錄活躍的常染色質(zhì)部分轉(zhuǎn)變?yōu)檗D(zhuǎn)錄沉默的異染色質(zhì), 因此液-液相分離可以促進(jìn)異染色質(zhì)形成。異染色質(zhì)蛋白1a （heterochromatin protein 1a, HP1a）是異染色質(zhì)的動態(tài)部分, 其N 端延伸（N terminal extension, NTE） 區(qū)域被磷酸化或者與DNA 結(jié)合, 均促進(jìn)其形成液-液相分離凝聚物, 并傾向于與異染色質(zhì)的核小體和DNA 而不是轉(zhuǎn)錄因子TFIIB 進(jìn)一步凝聚, 這表明HP1a 介導(dǎo)異染色質(zhì)發(fā)生相分離, 促進(jìn)染色質(zhì)致密, 導(dǎo)致基因沉默。在果蠅的早期胚胎細(xì)胞中, 人類HP1a 同源蛋白—非磷酸化的果蠅HP1a 蛋白, 也可以通過液-液相分離介導(dǎo)異染色質(zhì)的形成[18］。裂殖酵母中的Swi6 和植物中的ADCP1 蛋白均可以介導(dǎo)異染色質(zhì)形成液-液相分離聚集[19-20］。

轉(zhuǎn)錄抑制因子甲基CpG 結(jié)合蛋白2 （methyl CpG binding protein 2, MeCP2） 是組成細(xì)胞中異染色質(zhì)的重要組成部分。體外實驗[21-22］顯示：MeCP2 可以與核小體串珠形成液-液相分離的凝聚。MeCP2 誘導(dǎo)形成的液-液相分離液滴在加入DNA 后會結(jié)合并甲基化DNA, 從而進(jìn)一步增強(qiáng)MeCP2 的液-液相分離凝聚[21-22］。MeCP2 形成的凝聚物選擇性地結(jié)合并聚集異染色質(zhì)輔因子, 而不是常染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄活性凝聚物的成分；MeCP2 通過與核小體串珠發(fā)生液-液相分離, 導(dǎo)致其與連接組蛋白H1 在同核小體形成液-液相分離時存在競爭行為, 在體外形成互斥的染色質(zhì)液-液相分離液滴, 在體內(nèi)形成各自不同的異染色質(zhì)區(qū)域。在瑞特綜合征（Rett syndrome, RTT） 中, MeCP2 在C 末端的IDR 或者甲基化DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域發(fā)生突變后, 均削弱了MeCP2 蛋白形成液-液相分離液滴的能力[21-22］, 并且氨基酸殘基突變明顯地降低甚至消除了MeCP2 與連接組蛋白H1 競爭結(jié)合染色質(zhì)并發(fā)生相變的能力, 進(jìn)而導(dǎo)致RTT[21-22］；上述研究結(jié)果表明：RTT 患者M(jìn)eCP2 突變使其缺失了與連接組蛋白H1 競爭結(jié)合染色質(zhì)并發(fā)生相變的能力, 不能壓縮核小體串珠, 導(dǎo)致異染色質(zhì)解聚, 從而使野生型中沉默的基因在轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)生改變[21-22］。

兼性異染色質(zhì)在形成過程中也會發(fā)生液-液相分 離[23］。多梳蛋白復(fù)合物（polycomb group protein, PcG） 是一類重要的表觀遺傳調(diào)控因子, 其主要通過壓縮染色質(zhì)結(jié)構(gòu), 催化形成組蛋白H3K27me3 甲基化修飾, 或者H2AK119ub1 泛素化修飾促進(jìn)兼性異染色質(zhì)的形成, 并以此維持了靶基因的沉默狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄抑制功能[23］。研究[24-25］顯示：多梳抑制復(fù)合物1（polycomb repressive complex 1, PRC1） 的多梳色素框（chromobox 2, CBX2） 結(jié)構(gòu)域在體外和細(xì)胞中均可發(fā)生液相凝聚, 而DNA和核小體對于CBX-PRC1 的凝聚起十分重要的促進(jìn)作用。然而, PcG 蛋白多同源體（PcG protein polyhomeotic, Ph） 蛋白水平增加, 或者無菌α 基序（sterile alpha motif, SAM）的聚合均可以減弱PcG 在染色質(zhì)上的結(jié)合和凝聚[26］。擬南芥B3 結(jié)構(gòu)域蛋白VRN1 是一種PRC1 植物特異性的同源蛋白, 是植物響應(yīng)春化過程的重要蛋白。研究[27］顯示：VRN1 能夠通過其串聯(lián)B3 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域以及IDR 與DNA 結(jié)合并產(chǎn)生液-液相分離聚集, 說明其可以通過液-液相分離調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并抑制基因轉(zhuǎn)錄。

核基質(zhì)蛋白是一種富集于細(xì)胞核中的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)蛋白, 具有結(jié)合RNA 的功能, 對調(diào)節(jié)染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)至關(guān)重要[13,28］。研究[6］顯示：核基質(zhì)結(jié)合因子B （scaffold attachment factor B, SAFB） 可以與多種RNA 發(fā)生結(jié)合, 其中包括異染色質(zhì)重復(fù)序列的主要衛(wèi)星RNA （major satellite RNAs, MajSAT RNAs）。 SAFB 和 MajSAT RNAs 均是著絲粒周邊異染色質(zhì)（pericentromeric chromatin, PCH）形成所必需的, MajSAT RNAs在細(xì)胞核中與SAFB 存在共定位并形成復(fù)合物, 促進(jìn)著絲粒周邊異染色質(zhì)的液-液相分離, 在維持異染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)過程中起協(xié)同作用。

2.2 液-液相分離在轉(zhuǎn)錄激活與轉(zhuǎn)錄起始過程中的作用基因在轉(zhuǎn)錄過程中需要在活性基因附近組裝多種蛋白因子, 如順式調(diào)控元件（啟動子和增強(qiáng)子） 和反式作用因子（轉(zhuǎn)錄因子、共激活因子和RNA Pol Ⅱ） 等, 與RNA 聚合酶Ⅱ（Pol Ⅱ） 形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體共同參與并調(diào)控基因表達(dá)。近期研究[29］顯示：在轉(zhuǎn)錄起始時, 轉(zhuǎn)錄因子聚集在增強(qiáng)子位點上, 與轉(zhuǎn)錄機(jī)器的關(guān)鍵組件（包括Pol Ⅱ）互作形成了液-液相分離的凝聚。

FET [包 括 融 合 肉 瘤 （fused in sarcoma, FUSa）、尤因肉瘤和TATA 結(jié)合蛋白相關(guān)因子15（TATA-binding protein-associated factor 15, TAF15）］ 蛋白家族是參與并形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的重要轉(zhuǎn)錄因子。FET 蛋白家族的成員均是RNA 結(jié)合蛋白, 其N 末端低復(fù)雜度IDR 結(jié)構(gòu)域包含不帶電荷的極性氨基酸和芳香族氨基酸富集序列、RNA識別結(jié)構(gòu)域、富含精氨酸和甘氨酸的結(jié)構(gòu)域[30-31］。研究[32］顯示：FET 蛋白家族N 端的IDRs 可結(jié)合RNA 聚合酶Pol Ⅱ的C 端結(jié)構(gòu)域（C-terminal domain, CTD）, 從而激活下游基因的轉(zhuǎn)錄, 但Pol Ⅱ在CTD 區(qū)域的磷酸化修飾會導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性下降。FET 蛋白家族能形成液-液相分離的凝聚, 其中FUS 相分離主要是由朊病毒樣結(jié)構(gòu)域的酪氨酸殘基和RNA 結(jié)合域[11,33］的精氨酸殘基之間的多價相互作用所驅(qū)動, 而TAF15 凝聚物通過與TFⅡD 和PolⅡCTD 等DNA 結(jié)合因子的相互作用, 穩(wěn)定液-液相分離凝聚物的組成以及驅(qū)動轉(zhuǎn)錄過程[34］。

OCT4 和GCN4 等轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄激活域通常包含較長的無序IDRs, 這些IDRs 對于OCT4 和GCN4 等轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞核中形成特殊的液-液相分離凝聚以及調(diào)控轉(zhuǎn)錄激活十分重要[10, 35］。其他轉(zhuǎn) 錄 因 子 如 MYC、 p53、 NANOG、 SOX2、RARa、GATA2 和ER 在體外條件下均可各自形成相分離的液滴[35］。在繼續(xù)滴加中介輔助激活因子MED1-IDR 后, 這些轉(zhuǎn)錄因子形成液相分離的效果可進(jìn)一步增強(qiáng)[35］。此外, 轉(zhuǎn)錄因子TEAD4 與轉(zhuǎn)錄共激活子TAZ、BRD4 和Med1 以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子CDK9 在核內(nèi)可以共同形成凝聚物, 更進(jìn)一步促進(jìn)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[36］, 說明不同的轉(zhuǎn)錄因子可以通過其IDRs 的相分離能力與轉(zhuǎn)錄輔助因子相互作用。

轉(zhuǎn)錄輔助因子MED1 和BRD4 在超級增強(qiáng)子上形成液-液相分離的凝聚物, 將轉(zhuǎn)錄機(jī)器蛋白聚集在關(guān)鍵基因的超級增強(qiáng)子處, 實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄的區(qū)室化反應(yīng)[37-38］, 這意味著超級增強(qiáng)子上液-液相分離的發(fā)生與轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)[37］；BRD4 短亞型也可與BRD4長亞型、MED1、CDK9 和RNA Pol Ⅱ形成液-液相分離凝聚物調(diào)控基因的表達(dá)[39］。共激活因子p300 可與轉(zhuǎn)錄因子（p63 和SOX2） 和BRD4 形成凝聚物, 而后促進(jìn)p300 的反式激活, 進(jìn)而轉(zhuǎn)錄發(fā)生, 調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)[40］。巨型反式轉(zhuǎn)錄因子如GATA 結(jié) 合 蛋 白3 （GATA binding protein 3, GATA3） 和 雌 激 素 受 體α （estragen receptor α, ERα）在增強(qiáng)子區(qū)域的結(jié)合同時需要多種轉(zhuǎn)錄因子和輔助因子的共同協(xié)作, 這種多種因子參與的增強(qiáng)子轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體可以形成液-液相分離的聚集[41］。 MegaTrans 中 的 增 強(qiáng) 子RNA （enhancer RNA, eRNA） 與增強(qiáng)子核糖核蛋白（enhancer ribonucleoprotein, eRNP）結(jié)合形成具有液-液相分離 特 性 的 復(fù) 合 體[41］, 而 且eRNA 可 以 促 進(jìn)MegaTrans 增強(qiáng)子液-液相分離凝聚物的動態(tài)構(gòu)成, 表明eRNA 在染色體構(gòu)造和增強(qiáng)子激活中有重要作用[41］。

2.3 液-液相分離在轉(zhuǎn)錄延伸-剪接中的作用研究[42-43］顯示：生物大分子凝聚物在轉(zhuǎn)錄過程中可以選擇性地停留在不同基因區(qū)域, 如Pol ⅡCTD結(jié)構(gòu)域的磷酸化狀態(tài)決定了Pol Ⅱ是否停留在增強(qiáng)子-啟動子區(qū)域, 還是在轉(zhuǎn)錄延伸-剪接區(qū)域并促進(jìn)成熟RNA 的形成。RNA Pol Ⅱ的CTD 結(jié)構(gòu)域未被磷酸化時, 可與Mediator 或FET 蛋白形成液-液相分離液滴, 有助于轉(zhuǎn)錄激活；而當(dāng)Pol Ⅱ CTD結(jié) 構(gòu) 域 被P-TEFb 或DYRK1A-6磷酸化后, 磷酸化后 的Pol ⅡCTD 從Mediator 和FET 凝 聚 體 中 析出[39］, 參與到以SRSF2 為主形成的RNA 剪接復(fù)合物的液-液相分離凝聚體中, 從而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸和RNA 剪接[43］, 說明細(xì)胞核中蛋白質(zhì)無序IDRs 的磷酸化修飾可以促使該蛋白完成從一種液-液相分離凝聚至另一種液-液相分離凝聚的轉(zhuǎn)化。

正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b （positive transcription elongation factor b, P-TEFb） 亞 基 周 期 蛋 白T1（cyclin T1, CycT1） 和重組雙底物特異性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶A （recombinant dual specificity tyrosine phosphorylation regulated kinase 1A, DYRK1A） 均含有進(jìn)化上保守的組氨酸結(jié)構(gòu)域（histidine rich domain, HRD）, HRD 與上下游序列形成IDRs, 該區(qū)域依賴HRD 形成液-液相分離凝聚物, 從而調(diào)控轉(zhuǎn)錄的延伸[21,44］。P-TEFb 既能磷酸化負(fù)向延伸因子DSIF 和NESF, 并解除轉(zhuǎn)錄延伸抑制作用；也能使RNA Pol ⅡCTD 高度磷酸化, 從而參與形成延長-剪接復(fù)合物凝聚物, 促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延 伸 和RNA 剪 接[21,44］。在 細(xì) 胞 中, P-TEFb 通 常與能夠抑制其活性的HEXIM1/2 結(jié)合, 以無活性蛋白復(fù)合體的形式存在[45］, 而活化的P-TEFb 與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合, 參與形成超延伸復(fù)合體（super elongation complex, SEC）[46-47］。 研 究[48］顯 示：SEC 亞基ELL 和AFF4 的IDR 之間的多價互作促進(jìn)了SEC 液-液相分離。SEC 凝聚物能夠?qū)⑴cHEXIM1 結(jié)合的無活性P-TEFb 募集到啟動子上, 對Pol Ⅱ的釋放至關(guān)重要[48］, 表明SEC 液-液相分離凝聚物的形成在控制轉(zhuǎn)錄停滯與Pol Ⅱ釋放過程中起關(guān)鍵作用。

RNA 剪 接 因 子（SRSF2、SF3B1、U2AF2、HNRNPA1、 SRSF1、 SRRM1、 PRPF8 和SNRNP70）可在活性基因體的超級增強(qiáng)子上形成不同的液-液相分離凝聚物, 表明這些凝聚物的形成可能是通過新生RNA 與剪接機(jī)制組成部分之間的 互 作 驅(qū) 動 的[15,43］。然 而 高 度 磷 酸 化 的Pol ⅡCTD 偏向于進(jìn)入剪接因子凝聚物, 而低磷酸化的CTD 更偏向于形成中介復(fù)合物[43］。蛋白磷酸酶中的蛋白磷酸酶1（protein phosphatase 1, PP1） 可對CTD 結(jié)構(gòu)域的Thr4P 去磷酸化, 導(dǎo)致CTD 在去磷酸化后從多個剪接因子形成的凝聚物中分離出來, 說明CTD 磷酸化調(diào)控了凝聚物功能從轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物到RNA 剪接復(fù)合物的轉(zhuǎn)變[35,43,49］。

3 問題和展望

液-液相分離現(xiàn)象從根本上改變了學(xué)者對轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的理解, 細(xì)胞核中液-液相分離凝聚物的形成并發(fā)揮生物學(xué)功能是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)錄因子、共激活因子、RNA Pol Ⅱ和延伸-剪接復(fù)合物中的特異性因子之間的多價互作形成不同的液-液相分離凝聚物, 在不同基因位點發(fā)揮不同的功能。液-液相分離建造了無膜隔室, 并將生物分子凝聚組成核凝聚物, 在應(yīng)激狀態(tài)下可促進(jìn)或抑制基因表達(dá), 保證基因表達(dá)反應(yīng)高效進(jìn)行且互不干擾。因此, 核凝聚物形成的生物物理過程和發(fā)揮功能的模式更深入地闡明了染色質(zhì)的動態(tài)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)調(diào)控的機(jī)制。

盡管目前液-液相分離研究已經(jīng)取得了諸多進(jìn)展, 但仍有許多關(guān)鍵問題亟待探討。首先尚未完全了解在特定基因組位點上, 是何種信號觸發(fā)了從分子累積到形成液-液相分離聚集物的獨特轉(zhuǎn)錄機(jī)制, 以及何種特定信號或轉(zhuǎn)錄周期調(diào)控機(jī)制能夠解聚液-液相分離凝聚物；其次需要探討在轉(zhuǎn)錄調(diào)控的其他方面, 如轉(zhuǎn)錄終止和前體mRNA 的加工是否也與液-液相分離的調(diào)控相關(guān)；如相關(guān), 則RNA Pol Ⅱ和終止子在這些液-液相分離凝聚中起何種作用？再次, 如果RNA Pol Ⅱ依賴于CTD 結(jié)構(gòu)域磷酸化/非磷酸化模式, 在不同的液-液相分離凝聚物之間傳送, 那么在轉(zhuǎn)錄后修飾過程中, 轉(zhuǎn)錄因子與輔助因子的IDRs 以及轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子是否與液-液相分離凝聚物的形成和解聚相關(guān)？研究[50］顯示：FET 蛋白的突變加速了從液態(tài)到固態(tài)的異常相變, 增加了神經(jīng)退行性疾病肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的風(fēng)險, 因此, 未來需要進(jìn)一步研究異常的液-液相分離是否以及如何導(dǎo)致基因異常轉(zhuǎn)錄和疾病發(fā)生。