李海文，郭航，吳庭楣，李向朋，馬亞群

(1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，太原 030001； 2.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心麻醉科，北京 100010)

全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)又稱為靜脈復(fù)合麻醉，是一種將麻醉藥物經(jīng)靜脈注入后，通過血液循環(huán)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而產(chǎn)生全身麻醉的方法。靜脈麻醉具有用藥方便、誘導(dǎo)迅速平穩(wěn)、鎮(zhèn)痛作用完全、蘇醒快、遺忘性好且患者舒適度高等優(yōu)勢(shì)，已在成人外科手術(shù)中廣泛應(yīng)用。近年來，超短效靜脈麻醉藥物的開發(fā)和靜脈給藥技術(shù)的發(fā)展使TIVA的實(shí)施和研究有了長(zhǎng)足發(fā)展，不再局限于作為輔助麻醉方式，而成為手術(shù)麻醉的主要方式[1]。隨著人們對(duì)臨床小兒麻醉研究的逐漸深入，靜脈麻醉在兒童中的應(yīng)用也越來越普遍，但是相對(duì)于成人仍明顯滯后。較大兒童靜脈用藥和給藥方式與成人基本相似，只是劑量相對(duì)縮減，但較小兒童與成人在生理、心理、解剖以及對(duì)藥物反應(yīng)等方面存在根本性差別，小兒麻醉方式及藥物的選擇與成人有顯著差異。雖然早在1989年就有關(guān)于兒童靜脈麻醉的報(bào)道，但是不能測(cè)定患兒體內(nèi)藥物劑量，無法保證手術(shù)患兒的安全[2]。因此，需要不斷地積累經(jīng)驗(yàn)，通過合理用藥、優(yōu)化給藥模式等探索更精準(zhǔn)的小兒靜脈麻醉方案。現(xiàn)就近年來小兒TIVA的特點(diǎn)、用藥和輸注方式的相關(guān)研究進(jìn)展予以綜述。

1 小兒TIVA的特點(diǎn)

小兒的生理功能與成人不同，主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，應(yīng)激反應(yīng)較大，肝腎功能尚未健全，藥物代謝差且易受其他因素影響。因此，小兒麻醉具有特殊性。

1.1優(yōu)勢(shì)和禁忌 吸入麻醉和靜脈麻醉是現(xiàn)代小兒外科的主要麻醉方式，兩者既可以聯(lián)合應(yīng)用，也可以單獨(dú)實(shí)施。與傳統(tǒng)的吸入麻醉相比，TIVA的優(yōu)勢(shì)包括：①麻醉誘導(dǎo)迅速，復(fù)蘇過程平緩、安靜，適用于急診手術(shù)；②丙泊酚能減少腦代謝和腦血流量，從而具有降低顱內(nèi)壓和腦保護(hù)的作用；③適用于某些特殊患兒麻醉，如惡性高熱易發(fā)人群、神經(jīng)肌肉疾病、心肌病和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患兒[2]；④降低氣道反應(yīng)性，減少喉痙攣和支氣管痙攣，降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率；⑤減少譫妄的發(fā)生；⑥對(duì)誘發(fā)電位監(jiān)測(cè)的干擾較少；⑦降低整體醫(yī)療成本等。

雖然靜脈麻醉在小兒手術(shù)圍麻醉期優(yōu)勢(shì)顯著，但在臨床使用過程中仍有不足之處：①某些藥物存在一定程度的注射痛，如丙泊酚和瑞芬太尼；②精確監(jiān)控麻醉藥物的血藥濃度有一定難度[3]；③低體重或存在某些特殊疾病的患兒應(yīng)用丙泊酚麻醉時(shí)易出現(xiàn)丙泊酚輸液綜合征，其機(jī)制可能是藥物代謝產(chǎn)物抑制了線粒體內(nèi)呼吸鏈，導(dǎo)致ATP產(chǎn)生減少，出現(xiàn)代謝障礙，再加上有線粒體疾病患兒本身ATP水平降低，因此更易發(fā)生丙泊酚輸液綜合征[4]。

1.2藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特殊性 兒童的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與成人存在明顯差異，且不同年齡段兒童藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)也存在明顯差異，因此對(duì)于小兒實(shí)施TIVA要嚴(yán)格遵循個(gè)體化原則。首先，TIVA用藥的負(fù)荷劑量取決于分布容積，體內(nèi)靜脈麻醉藥物(如丙泊酚[5])分布容積越大，誘導(dǎo)時(shí)需要的負(fù)荷劑量越大。分布容積受身體成分(如瘦體重)和藥物特性(如親脂性)等因素影響，隨著年齡的增長(zhǎng)，兒童脂肪含量隨之增加，故患兒水溶性藥物分布容積越大，通常需要更大的首劑才能達(dá)到理想的血藥濃度，同時(shí)依賴脂肪再分布消除的藥效相應(yīng)延長(zhǎng)[6]。其次，TIVA維持劑量取決于藥物的肝腎清除率以及清除途徑。新生兒由于肝內(nèi)大多數(shù)負(fù)責(zé)代謝清除的酶系統(tǒng)以及腎臟系統(tǒng)的清除功能尚不成熟，對(duì)于經(jīng)肝腎途徑消除的藥物清除率最低。相反，對(duì)于經(jīng)肝腎外途徑消除的藥物(如瑞芬太尼)，主要被血漿或組織中非特異性酯酶水解清除。而這種酶在新生兒時(shí)期即達(dá)到巔峰，后隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸下降。因此，明確藥物清除率和清除路徑，有助于確定不同年齡段兒童的麻醉用藥劑量。

除年齡和體重的差異外，聯(lián)合用藥也會(huì)影響藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)。研究顯示，丙泊酚聯(lián)合咪達(dá)唑侖的藥動(dòng)學(xué)相互影響，丙泊酚作用效果增加25%，咪達(dá)唑侖增加27%[7]。單獨(dú)使用瑞芬太尼不能有效消除患兒對(duì)手術(shù)刺激的反應(yīng)，但與丙泊酚協(xié)同作用能很好地解決這一問題，說明兩者藥效互相補(bǔ)充。綜上可見，小兒的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與成人不同，隨著年齡增長(zhǎng)而改變，對(duì)麻醉醫(yī)師提出了更高的要求，即針對(duì)不同的患兒選擇適宜的麻醉藥物和劑量。

2 常用的靜脈麻醉藥

對(duì)于小兒手術(shù)的麻醉要求誘導(dǎo)快而平穩(wěn)、術(shù)中維持穩(wěn)定、術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)迅速以及術(shù)后不良反應(yīng)最小。因此，麻醉藥物的選擇尤為重要。靜脈麻醉用藥一般包括三大類：①鎮(zhèn)靜催眠藥，可使患兒意識(shí)消失、術(shù)中無知曉、術(shù)后無記憶；②麻醉性鎮(zhèn)痛藥，降低甚至消除對(duì)傷害刺激的反應(yīng)；③肌松藥，使患者肌肉松弛，以滿足手術(shù)需要或插管。因此，用于TIVA的藥物應(yīng)具有起效迅速、麻醉作用時(shí)間短、清除率高、體內(nèi)蓄積少、不良反應(yīng)少、代謝產(chǎn)物無活性的特點(diǎn)。目前臨床常用的靜脈麻醉藥包括丙泊酚、咪達(dá)唑侖、右美托咪定、氯胺酮和芬太尼家族類藥物等。丙泊酚和瑞芬太尼的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)優(yōu)于其他靜脈麻醉藥，因此臨床應(yīng)用最多。

2.1丙泊酚 丙泊酚是一種烷基酚類短效麻醉藥，可用于誘導(dǎo)、維持鎮(zhèn)靜和全身麻醉，具有起效快、作用時(shí)間短、術(shù)后惡心少等優(yōu)點(diǎn)。盡管大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明丙泊酚可以作為兒童的鎮(zhèn)靜劑使用，用量可以參照兒童與成人體重比例進(jìn)行調(diào)整，但丙泊酚用于2個(gè)月以下兒童的維持麻醉以及3歲以下兒童的麻醉誘導(dǎo)仍不合理，尚未找到涵蓋全部年齡段兒童的靜脈麻醉方案。一項(xiàng)前瞻性研究比較了6～13歲與14～32歲年齡段患者在相同麻醉深度下血漿丙泊酚用量的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6～13歲的受檢者應(yīng)用丙泊酚劑量較小，表明年齡與丙泊酚敏感性有關(guān)，年齡越低對(duì)丙泊酚的敏感性越高[3]。Rigby-Jones和Sneyd[8]在小兒丙泊酚藥動(dòng)學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，與成人相比，丙泊酚在兒童體內(nèi)的誘導(dǎo)劑量增加，按單位體重計(jì)算通常為2～5 mg/kg，麻醉維持期的輸注速率高于成人，需至9～15 mg/(kg·h)，主要由于中央室較小，代謝清除率和分布容積較大所致?？梢姡瑑和瘧?yīng)用丙泊酚應(yīng)遵循個(gè)性化方案，避免出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

丙泊酚的不良反應(yīng)主要為對(duì)心血管產(chǎn)生抑制作用，還可引起腦血管收縮、呼吸暫停等，這些不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性。單獨(dú)大劑量使用丙泊酚有一定風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)合阿片類藥物可取長(zhǎng)補(bǔ)短，減少各自用量，發(fā)揮協(xié)同作用，在滿足兒科手術(shù)麻醉的同時(shí)顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，咪達(dá)唑侖、右美托咪定和氯胺酮也常被作為丙泊酚的輔助用藥，用于臨床鎮(zhèn)靜、麻醉[9]。

2.2芬太尼 芬太尼是純阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，為嗎啡的50～100倍，但持續(xù)時(shí)間短，血漿和效應(yīng)室藥物濃度平衡達(dá)一半的時(shí)間(t1/2keo)為3.7 min。關(guān)于新生兒、嬰兒和較大兒童靜脈輸注芬太尼是否存在年齡依賴性差異的研究較少，目前認(rèn)為新生兒和嬰兒的清除率與分布容積高于較大兒童和成人，清除率在6個(gè)月至6歲的兒童中最高[10]。有學(xué)者根據(jù)成人的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)集對(duì)3～11歲患兒體內(nèi)芬太尼濃度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)輸注時(shí)間超過4 h后芬太尼濃度遠(yuǎn)高于預(yù)測(cè)值，主要原因是患兒反復(fù)注射芬太尼導(dǎo)致輸注即時(shí)半衰期顯著延長(zhǎng)而產(chǎn)生明顯的蓄積作用[10]。此外，芬太尼受肺攝取影響顯著，大量使用可引起呼吸抑制。臨床上，芬太尼常用負(fù)荷量為1～3 μg/kg，后續(xù)可根據(jù)需要給藥。芬太尼復(fù)合丙泊酚能顯著降低患者麻醉誘導(dǎo)時(shí)意識(shí)消失和術(shù)中抑制機(jī)體對(duì)刺激產(chǎn)生反應(yīng)所需的丙泊酚濃度，且體內(nèi)丙泊酚濃度增加為3 μg/ml時(shí)，這種藥物相互作用達(dá)到上限[11]。芬太尼的主要不良反應(yīng)為呼吸抑制和心率減慢，胸壁僵直也較常見。

2.3瑞芬太尼 瑞芬太尼是第一種超短效阿片類藥物，其相對(duì)效價(jià)為芬太尼的50～100倍，具有高效、起效迅速和消除半衰期短等優(yōu)點(diǎn)。此外，還具有心血管功能穩(wěn)定維持、無組胺釋放、手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)抑制等優(yōu)勢(shì)，由于停藥后恢復(fù)時(shí)間短，術(shù)后必須進(jìn)行輔助鎮(zhèn)痛[10]。瑞芬太尼的代謝幾乎不依賴肝、腎，無論輸注時(shí)間長(zhǎng)短藥動(dòng)學(xué)幾乎不發(fā)生改變，半衰期只有3～6 min，不會(huì)在體內(nèi)蓄積，是小兒TIVA的理想鎮(zhèn)痛藥[2]。對(duì)小兒進(jìn)行全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)，使用0.5～1 μg/kg瑞芬太尼能迅速達(dá)到鎮(zhèn)痛效果，麻醉維持過程中0.1～0.2 μg/(kg·min)的濃度可很好地保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。但新生兒和嬰兒的瑞芬太尼用量則高于1歲以上兒童，原因是瑞芬太尼在新生兒和嬰兒中用量主要與清除率、分布容積有關(guān)，而與體重呈弱相關(guān)。由于新生兒和嬰兒的清除率和分布容積高于1歲以上兒童，需要的劑量明顯增加[10]。

瑞芬太尼的主要不良反應(yīng)包括呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)，其對(duì)呼吸系統(tǒng)有劑量依賴性抑制作用，表現(xiàn)為呼吸頻率減慢、潮氣量降低，在停藥3～5 min后自主呼吸即可復(fù)常。該藥還能產(chǎn)生劑量依賴性的心動(dòng)過緩、血壓和心排血量降低。盡管上述不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但仍有少部分患兒可出現(xiàn)惡心、嘔吐和肌僵硬。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，接受脊柱側(cè)凸矯形術(shù)的兒童，術(shù)中對(duì)瑞芬太尼可產(chǎn)生快速耐受性，但具體機(jī)制尚不明確[12]。

2.4舒芬太尼 舒芬太尼為強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，具有鎮(zhèn)痛效果好、術(shù)中維持時(shí)間長(zhǎng)和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，且對(duì)呼吸抑制作用輕，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，能在一定程度上保證心肌氧供。舒芬太尼的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，新生兒的清除率最低，半衰期最長(zhǎng)[13]，嬰兒的清除率與分布容積均高于1歲以上兒童和成人[1]，因此嬰幼兒用量可以達(dá)到成人的2倍。臨床上小兒麻醉使用舒芬太尼作鎮(zhèn)痛劑時(shí)，誘導(dǎo)劑量可達(dá)0.5～1 μg/kg，麻醉維持需0.1～0.2 μg/(kg·h)。研究顯示，丙泊酚與舒芬太尼的濃度分別為4 μg/ml和0.3 μg/ml時(shí)插管最平穩(wěn)，且術(shù)中維持在0.2 μg/ml可保證血流動(dòng)力學(xué)和迅速蘇醒之間的最佳平衡，以避免術(shù)后認(rèn)知恢復(fù)延遲[14]。舒芬太尼的不良反應(yīng)主要為呼吸和心臟抑制，患兒可出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩和心搏無節(jié)律甚至無自主呼吸現(xiàn)象。

2.5阿芬太尼 阿芬太尼起效相對(duì)較快，主要通過細(xì)胞色素P450酶系代謝，是TIVA的有效鎮(zhèn)痛藥物，特別是需要維持自主呼吸時(shí)可與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用。阿芬太尼在兒童中的清除率與成人相似，但分布容積明顯較小，故半衰期較短，目前研究認(rèn)為其藥動(dòng)學(xué)具有劑量依賴性[12]。與瑞芬太尼相比，阿芬太尼的輸注即時(shí)半衰期更長(zhǎng)，可能導(dǎo)致患兒蘇醒延遲，尤其是對(duì)手術(shù)時(shí)長(zhǎng)超過1 h的患兒，且術(shù)后低氧血癥發(fā)生率更高[15]。兒童進(jìn)行氣管插管前的麻醉誘導(dǎo)可用阿芬太尼10 μg/kg聯(lián)合丙泊酚進(jìn)行，麻醉維持用藥可與丙泊酚以50∶1～180∶1的比例混合，最好在手術(shù)結(jié)束前逐漸減藥，麻醉結(jié)束前10 min停止輸注[16]。阿芬太尼主要不良反應(yīng)為咳嗽，其機(jī)制可能是阿芬太尼激活接頭前μ受體，同時(shí)亦可激活肺迷走神經(jīng)C纖維受體，從而使聲帶及支氣管收縮，進(jìn)而導(dǎo)致咳嗽。此外，阿芬太尼還具有中樞交感神經(jīng)抑制性，患兒可出現(xiàn)心動(dòng)過緩、血壓下降的現(xiàn)象，但往往與劑量過大有關(guān)，常規(guī)劑量較少發(fā)生[17]。

2.6咪達(dá)唑侖 咪達(dá)唑侖常用作術(shù)前鎮(zhèn)靜劑，起效快、作用時(shí)間短。聯(lián)合用藥可降低丙泊酚的代謝，減少丙泊酚的誘導(dǎo)劑量和術(shù)后譫妄的發(fā)生[18]。麻醉維持過程中持續(xù)輸注咪達(dá)唑侖可以降低丙泊酚的清除率，從而提高其血藥濃度[19]。全身麻醉時(shí)丙泊酚聯(lián)合咪達(dá)唑侖輸注方法為先緩慢注射咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg，然后按照0.1 mg/(kg·h)的速率持續(xù)輸注，術(shù)中根據(jù)患兒生命體征變化及時(shí)調(diào)整，此方法的優(yōu)點(diǎn)是可改善血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，但與單獨(dú)使用丙泊酚相比，患者會(huì)發(fā)生明顯的蘇醒延遲[14]。咪達(dá)唑侖的主要不良反應(yīng)為低血壓，新生兒、嬰兒以及重癥患兒較易發(fā)生。

2.7右美托咪定 右美托咪定是一種有效的α受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和交感神經(jīng)抑制等作用，作為佐劑可以降低鎮(zhèn)靜或麻醉誘導(dǎo)時(shí)丙泊酚和阿片類藥物用量。在成人中，術(shù)前10 min內(nèi)給予0.1 μg/kg的右美托咪定負(fù)荷量可以降低丙泊酚的半數(shù)效應(yīng)濃度，但在兒童中尚未發(fā)現(xiàn)類似效應(yīng)，目前大多數(shù)關(guān)于右美托咪定在兒童中應(yīng)用的研究為觀察性研究[20]。右美托咪定在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和維持氧飽和度方面優(yōu)于丙泊酚，但是術(shù)中單獨(dú)作為鎮(zhèn)靜劑時(shí)需要大劑量，可能會(huì)導(dǎo)致蘇醒延遲，術(shù)中也可能發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，如心動(dòng)過緩和高血壓。目前認(rèn)為對(duì)患兒行小劑量右美托咪定0.5 μg/kg靜脈推注更恰當(dāng)，超過2 h的手術(shù)可間隔1 h后根據(jù)需要再次推注相同劑量[21]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對(duì)控制性降壓有效，能減少患兒術(shù)中失血量，降低氣道并發(fā)癥發(fā)生率，且術(shù)后譫妄少，但蘇醒時(shí)間稍延長(zhǎng)，需要在麻醉結(jié)束前半小時(shí)停藥。右美托咪定的主要不良反應(yīng)是心動(dòng)過緩、低血壓以及口干，但發(fā)生率較低。另外，右美托咪定還會(huì)增加手術(shù)患兒血液中二氧化碳分壓，從而增加呼吸頻率，但藥物自身并不會(huì)對(duì)呼吸頻率產(chǎn)生影響，具體原因尚不明確[21]。

2.8氯胺酮 氯胺酮具有催眠、鎮(zhèn)痛和心肺穩(wěn)定性，能增加腦血流及代謝作用，目前在兒科麻醉中較常用。氯胺酮的清除率高，在2 h內(nèi)輸注即時(shí)半衰期較短，常用于術(shù)前鎮(zhèn)靜和短小手術(shù)麻醉。但氯胺酮起效慢，單獨(dú)大劑量使用可引起兒童體內(nèi)兒茶酚胺表達(dá)水平升高，導(dǎo)致血壓升高、心率加速、呼吸抑制等不良反應(yīng)，對(duì)手術(shù)安全造成一定的威脅[22]。氯胺酮麻醉誘導(dǎo)劑量為1～3 mg/kg，根據(jù)臨床需要可追加0.5～1.0 mg/kg，但長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)輸注半衰期延長(zhǎng)，也可導(dǎo)致蘇醒延遲。

氯胺酮的不良反應(yīng)主要為喉反射減弱，惡心、嘔吐，因此患兒應(yīng)避免麻醉前飽食。此外，使用氯胺酮進(jìn)行手術(shù)麻醉的患兒還有明顯的呼吸抑制、血壓下降和心搏驟停，多由于藥物注射過快所致。精神類并發(fā)癥，如麻醉后出現(xiàn)幻覺以及噩夢(mèng)、清醒時(shí)躁動(dòng)等較少發(fā)生。此外還有眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓增高等，主要由于氯胺酮使得交感活動(dòng)增強(qiáng)，血漿兒茶酚胺升高，導(dǎo)致血管收縮，血壓升高。由于氯胺酮并發(fā)癥較多，臨床上多進(jìn)行聯(lián)合用藥。在聯(lián)合用藥時(shí)，丙泊酚不僅能有效穿過血腦屏障、抑制交感神經(jīng)活性、拮抗氯胺酮引起的呼吸抑制反應(yīng)等，還能抑制氯胺酮在肝臟的代謝，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛與麻醉效果[23]。

3 小兒靜脈麻醉輸注方式

人工輸注和靶控輸注是靜脈麻醉的主要輸注方式，由于靶控輸注能維持效應(yīng)室或血漿的麻醉藥物濃度在有效范圍內(nèi)，避免因有效濃度的波動(dòng)而產(chǎn)生的術(shù)中知曉、循環(huán)抑制、呼吸抑制等并發(fā)癥，目前已成為臨床的主要輸注方式。

3.1人工輸注 靶控輸注出現(xiàn)前，靜脈麻醉由醫(yī)師手動(dòng)控制輸注。首先靜脈給予負(fù)荷劑量用于誘導(dǎo)，然后調(diào)節(jié)輸注速率維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃?。第一個(gè)成人手控輸注方案是英國(guó)Bristol的“10-8-6規(guī)則”，但很快被證實(shí)其提供的丙泊酚劑量不足以維持兒童麻醉狀態(tài)[1]。隨后又開發(fā)了兩種兒童方案用于人工輸注，包括3～11歲的McFarlan方案[3]和根據(jù)臨床觀察所得的3歲以下兒童的Steur方案[24]，其麻醉深度的估計(jì)依賴于醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)，術(shù)中需要根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)變化及時(shí)調(diào)整給藥速率，易造成循環(huán)波動(dòng)和麻醉深度不穩(wěn)定等。因此，改進(jìn)注射方式和精準(zhǔn)測(cè)定靜脈輸注藥物對(duì)減少并發(fā)癥發(fā)生有重要作用。

3.2靶控輸注

3.2.1基本原理 近年來，靶控輸注作為一種新型麻醉技術(shù)引入后受到廣泛關(guān)注，給TIVA帶來了新的突破。靶控輸注麻醉以藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)理論為依據(jù)，利用計(jì)算機(jī)對(duì)藥物在體內(nèi)過程、效應(yīng)過程進(jìn)行模擬，尋找最佳的用藥方案，繼而控制藥物注射泵，使血漿或作用部位濃度穩(wěn)定于預(yù)期值，以維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃?，并根?jù)臨床需要隨時(shí)調(diào)整給藥系統(tǒng)。靶控輸注的優(yōu)勢(shì)在于使用藥動(dòng)學(xué)估算編程的智能泵來估計(jì)藥物在大腦中的藥效學(xué)反應(yīng)，從而給藥至預(yù)設(shè)的血漿濃度。

目前關(guān)于兒童的丙泊酚藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)研究已有報(bào)道[25]，出現(xiàn)了很多針對(duì)血漿濃度的兒童丙泊酚靶控輸注參數(shù)集[26]，但僅有Kataria參數(shù)集[27]和Absalom參數(shù)集[28]用于商業(yè)靶控輸注泵。這些參數(shù)集統(tǒng)稱為“模型”，其中大多數(shù)用于特定患者類型，如Kataria參數(shù)集在3～11歲的McFarlan人工輸注方案中已成功確定了輸注率，故選擇合適的藥動(dòng)學(xué)模型是確保藥物濃度準(zhǔn)確的關(guān)鍵。有研究者對(duì)現(xiàn)有的8種小兒靶控輸注藥動(dòng)學(xué)模型進(jìn)行了評(píng)價(jià)，盡管不同“模型”的參數(shù)估計(jì)值(如清除率、中心分布容積、外周分布容積、室間間隙)不同，但大多數(shù)預(yù)測(cè)的輸注方案濃度類似且表現(xiàn)良好，但其缺點(diǎn)不容忽視，如絕大多數(shù)高估了初始分配量，可能導(dǎo)致給藥劑量超過必需量，且對(duì)于3歲以下兒童缺乏數(shù)據(jù)支持[29]。

靶控輸注麻醉誘導(dǎo)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)小、麻醉深度易于控制、麻醉過程平穩(wěn)，不僅可以預(yù)測(cè)患者蘇醒，還減少了丙泊酚等靜脈麻醉藥物用量，同時(shí)縮短了恢復(fù)時(shí)間，已逐漸引入臨床實(shí)踐。基于目前尚無國(guó)際公認(rèn)的考慮到不同年齡因素的靶控輸注系統(tǒng)，TIVA應(yīng)用于兒童仍存在過量或不足的風(fēng)險(xiǎn)[30]。因此，開發(fā)一個(gè)具有良好預(yù)測(cè)性能的兒童通用藥動(dòng)學(xué)模型具有重要的臨床意義，其能提高靶控輸注系統(tǒng)和麻醉藥品輸注的穩(wěn)定性，從而保證患兒的安全。

3.2.2發(fā)展現(xiàn)狀 目前開環(huán)靶控輸注仍是兒科靶控輸注麻醉的常規(guī)方法，由醫(yī)師根據(jù)觀察到的效果改變目標(biāo)濃度。小兒在不同的發(fā)育階段生理功能不同，僅由醫(yī)師根據(jù)臨床需要和患兒生命體征變化來設(shè)定和調(diào)節(jié)靶濃度，容易導(dǎo)致麻醉過深或過淺。靶控輸注的準(zhǔn)確性在很大程度上取決于藥動(dòng)學(xué)模型的準(zhǔn)確性[29]，隨著總體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)的增加，針對(duì)兒童的靶控輸注模型也在進(jìn)一步完善，與手動(dòng)控制相比，使用靶控輸注麻醉可以更好地控制所需藥動(dòng)學(xué)效果[31]?，F(xiàn)有的靶控輸注技術(shù)尚無法實(shí)際測(cè)量藥物的血漿和效應(yīng)室濃度，需要采用其他監(jiān)測(cè)麻醉深度的指標(biāo)作為反饋信號(hào)。

腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測(cè)下的閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)將經(jīng)過處理的腦電圖作為替代性測(cè)量方法在一定程度上提高了輸注精度。閉環(huán)靶控輸注由醫(yī)師設(shè)定理想麻醉深度的腦電雙頻指數(shù)目標(biāo)值，靶控輸注到合適濃度時(shí)開啟閉環(huán)麻醉，智能泵通過實(shí)時(shí)采集評(píng)估腦電雙頻指數(shù)自動(dòng)調(diào)整靶濃度，改變麻醉藥物輸注速率，維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃萚32]。研究發(fā)現(xiàn)，與人工開環(huán)相比，閉環(huán)靶控輸注可減少丙泊酚用量[33]，且麻醉過程中維持腦電雙頻指數(shù)為40～60的時(shí)間較手動(dòng)控制長(zhǎng)。

但閉環(huán)靶控輸注也存在系統(tǒng)缺陷，如腦電雙頻指數(shù)的時(shí)延及算法不公開，不能及時(shí)反映當(dāng)時(shí)的麻醉狀態(tài)。使用處理過的腦電圖信號(hào)進(jìn)行藥效學(xué)監(jiān)測(cè)不能區(qū)分新生兒和嬰兒的鎮(zhèn)靜程度，只能作為1歲以上兒童麻醉藥物效應(yīng)的測(cè)量指標(biāo)[34]。因此，盡管閉環(huán)靶控輸注減少了麻醉藥物用量，以最低的靶濃度來達(dá)到最合適的麻醉效果，但是靶控系統(tǒng)針對(duì)不同年齡兒童仍缺乏合適的麻醉深度監(jiān)測(cè)手段以及藥物輸注計(jì)算程序，故應(yīng)慎用于3歲以下兒童?；诠δ芙t外光譜技術(shù)能夠通過測(cè)量局部腦血流動(dòng)力學(xué)變化來檢測(cè)麻醉藥物相關(guān)效應(yīng)以及神經(jīng)元活動(dòng)的特性[35]，研究新的算法并將其引入閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)可能會(huì)給TIVA帶來巨大突破。

4 小 結(jié)

TIVA在外科手術(shù)中優(yōu)勢(shì)突出，其安全性和有效性已得到證實(shí)。丙泊酚和阿片類藥物聯(lián)用可為小兒手術(shù)提供TIVA，但臨床經(jīng)驗(yàn)尚少。小兒對(duì)藥物的耐受性較差，精準(zhǔn)測(cè)量患兒體內(nèi)麻醉藥物劑量仍是目前首要解決的難題。閉環(huán)靶控輸注模式下的靜脈麻醉通過建立腦電雙頻指數(shù)、注射泵和患兒之間的智能輸注系統(tǒng)，在一定程度上提高了TIVA的穩(wěn)定性，但是缺乏合適的藥理模型以及可靠的反饋信息，應(yīng)用于兒科手術(shù)仍存在很多不確定性。未來，應(yīng)進(jìn)一步研究不同年齡段兒童藥動(dòng)藥效學(xué)特性并開發(fā)新的麻醉監(jiān)測(cè)工具，以促進(jìn)TIVA在兒科手術(shù)中的應(yīng)用。