吳友平，彭捷，邵偉棟，徐波

(南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院麻醉科，廣州 510010)

蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉是臨床常用的一種麻醉方法。與全身麻醉相比，蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉操作簡單、成本低、術(shù)后肺部并發(fā)癥少且便于術(shù)后鎮(zhèn)痛，因手術(shù)時(shí)間延長而導(dǎo)致阻滯效果失敗是蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的一個(gè)主要缺點(diǎn)。為延長蛛網(wǎng)膜下腔阻滯時(shí)間、減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用，阿片類藥物、新斯的明、腎上腺素等藥物被用作鎮(zhèn)痛輔助劑與局麻藥聯(lián)用[1-2]。右美托咪定是一種新型的高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，可抑制交感神經(jīng)，具有較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。為了緩解蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉患者術(shù)中的焦慮和恐懼，術(shù)中常使用右美托咪定輔助鎮(zhèn)靜。研究已證實(shí)右美托咪定與局麻藥還具有協(xié)同作用，鞘內(nèi)注射右美托咪定可以加快蛛網(wǎng)膜下腔阻滯起效和延長阻滯持續(xù)時(shí)間[3]，但靜脈注射右美托咪定在鎮(zhèn)靜的同時(shí)能否延長蛛網(wǎng)膜下腔阻滯時(shí)間尚無定論。咪達(dá)唑侖也是蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉期間用于清醒鎮(zhèn)靜的常用鎮(zhèn)靜劑之一，有研究顯示靜脈注射咪達(dá)唑侖可以延長蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間[4]。本研究擬系統(tǒng)評價(jià)靜脈注射右美托咪定或咪達(dá)唑侖對蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉效果的影響。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMbase、CBM、萬方、中國知網(wǎng)和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2019年8月。英文檢索詞包括spinal anesthesia，subarachnoid block，dexmedetomidine，midazolam，intravenous。中文檢索詞包括腰麻、蛛網(wǎng)膜下腔阻滯、右美托咪定、咪唑安定、咪達(dá)唑侖、靜脈注射。參照Cochrane干預(yù)試驗(yàn)系統(tǒng)評價(jià)指南，采取自由詞與主題詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充獲取相關(guān)研究，降低漏檢的可能性。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①試驗(yàn)對象：行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者；②研究設(shè)計(jì)類型：國內(nèi)外比較靜脈注射右美托咪定或咪達(dá)唑侖對蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉效果影響的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；③干預(yù)措施：右美托咪定組靜脈給予負(fù)荷劑量和(或)維持劑量的右美托咪定，咪達(dá)唑侖組靜脈給予負(fù)荷劑量和(或)維持劑量的咪達(dá)唑侖；④結(jié)局指標(biāo)：感覺阻滯起效時(shí)間(min)、最高感覺阻滯平面、感覺阻滯下降兩個(gè)平面時(shí)間(min)、感覺阻滯下降至S1所需時(shí)間(min)、運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間(min)、術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間(min)、術(shù)后要求鎮(zhèn)痛人數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 信件、個(gè)案報(bào)道、綜述性文獻(xiàn)及動(dòng)物研究、重復(fù)發(fā)表及數(shù)據(jù)不符合條件、干預(yù)措施為通過其他途徑注射右美托咪定而非靜脈注射，咪達(dá)唑侖組為0.9%氯化鈉注射液或其他藥物。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià) 由兩位評價(jià)者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。使用自制的資料提取及質(zhì)量評價(jià)表格獨(dú)立對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)和資料提取并交叉核對，如遇分歧討論解決或咨詢第三位評價(jià)者。采用Cochrane手冊中隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件處理數(shù)據(jù)。二分類變量采用比值比(odd ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)變量用均數(shù)差(mean differences，MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。通過χ2檢驗(yàn)和P值對異質(zhì)性進(jìn)行分析，并用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。如各研究間異質(zhì)性較小(P>0.1,I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若研究間異質(zhì)性較大(P≤0.1,I2≥50%)，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，若未找出明顯臨床異質(zhì)性，則謹(jǐn)慎采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，對不能進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)554篇，逐步排除后剩余12篇，閱讀全文后排除結(jié)局指標(biāo)不符合文獻(xiàn)2篇[5-6]，最終納入10篇文獻(xiàn)[7-16]。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià) 納入文獻(xiàn)中共568例患者，其中右美托咪定組283例、咪達(dá)唑侖組285例，文獻(xiàn)的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1感覺阻滯起效時(shí)間 有3篇文獻(xiàn)[8,12-13]比較了感覺阻滯起效時(shí)間，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.76，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，右美托咪定組與咪達(dá)唑侖組感覺阻滯起效時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.26，95%CI-0.74～0.22，P=0.28)，見圖2。

圖2 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者感覺阻滯起效時(shí)間比較的森林圖

2.3.2最高感覺阻滯平面 有7篇文獻(xiàn)比較了兩組患者的最高感覺阻滯平面，由于文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果形式不同[1篇文獻(xiàn)[7]采用不同平面人數(shù)表示，2篇文獻(xiàn)[12-13]采用中位數(shù)(范圍)表示，1篇文獻(xiàn)[11]采用中位數(shù)(四分位間距)表示，3篇文獻(xiàn)[10,15-16]采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示]，未進(jìn)行Meta分析，而采用描述性分析。7篇文獻(xiàn)中，5篇文獻(xiàn)[7，10-11，15-16]統(tǒng)計(jì)顯示右美托咪定組最高感覺阻滯平面高于咪達(dá)唑侖組(P<0.05)，2篇文獻(xiàn)[12-13]統(tǒng)計(jì)顯示兩組患者最高感覺阻滯平面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者最高感覺阻滯平面比較

2.3.3感覺阻滯下降兩個(gè)平面時(shí)間 有8篇文獻(xiàn)[7-8,10-11,13-16]比較了到達(dá)麻醉阻滯平面后感覺阻滯下降兩個(gè)平面所需時(shí)間，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.14，I2=37%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組所需時(shí)間多于咪達(dá)唑侖組(MD=32.50，95%CI29.60～35.40，P<0.000 01)，見圖3。

2.3.4感覺阻滯下降至S1所需時(shí)間 有3篇文獻(xiàn)[9,12,14]比較了感覺阻滯下降至S1所需時(shí)間，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.37，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組所需時(shí)間多于咪達(dá)唑侖組(MD=27.82，95%CI17.95～37.69，P<0.000 01)，見圖4。

圖4 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者感覺阻滯下降至S1時(shí)間比較的森林圖

2.3.5運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間 有9篇文獻(xiàn)[7-13，15-16]比較了兩組患者運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間明顯長于咪達(dá)唑侖組(MD=24.41，95%CI6.78～42.04，P=0.007)，見圖5。

圖5 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間比較的森林圖

2.3.6術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間 有8篇文獻(xiàn)[7-8,10-13,15-16]比較了術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.14，I2=36%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間長于咪達(dá)唑侖組(MD=78.90，95%CI74.61～83.18，P<0.000 01)，見圖6。

圖6 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間的森林圖

2.3.7術(shù)后要求鎮(zhèn)痛人數(shù) 有4篇文獻(xiàn)[10-11,15-16]比較了術(shù)后要求鎮(zhèn)痛人數(shù)，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.62，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組術(shù)后要求鎮(zhèn)痛人數(shù)少于咪達(dá)唑侖組(OR=0.24,95%CI0.13～0.43,P<0.000 01)，見圖7。

圖7 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者術(shù)后要求鎮(zhèn)痛人數(shù)比較的森林圖

2.3.8不良反應(yīng)發(fā)生率 部分研究比較了靜脈注射右美托咪定和咪達(dá)唑侖用于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的不良反應(yīng)發(fā)生率，其中有8篇文獻(xiàn)[7-8,10-11,13-16]比較了兩組患者心動(dòng)過緩發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組患者心動(dòng)過緩發(fā)生率高于咪達(dá)唑侖組(OR=3.71,95%CI1.91～7.22,P=0.000 1),見圖8。有9篇文獻(xiàn)[7-8,10-16]比較了兩組患者低血壓發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：右美托咪定組患者低血壓發(fā)生率高于咪達(dá)唑侖組(OR=2.59,95%CI1.43～4.71,P=0.002)，見圖9。其他不良反應(yīng)方面，因文獻(xiàn)數(shù)量較少，未進(jìn)行合并分析，各研究詳細(xì)結(jié)果見表4。

圖8 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者心動(dòng)過緩發(fā)生率比較的森林圖

圖9 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者低血壓發(fā)生率比較的森林圖

表4 兩組行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉的手術(shù)患者其他不良反應(yīng)比較 (例)

2.4發(fā)表偏倚 基于運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間結(jié)果進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖呈現(xiàn)明顯的不對稱，提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較大，見圖10?；诘脱獕喊l(fā)生率結(jié)果進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖的對稱性較好，提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響的可能性較小，見圖11。

圖11 基于低血壓發(fā)生率比較的漏斗圖

3 討 論

蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉是一種安全、快速、有效的區(qū)域麻醉方式。咪達(dá)唑侖和右美托咪定是行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的常用輔助鎮(zhèn)靜藥物，但在鎮(zhèn)靜的同時(shí)能否延長蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間尚無定論。本研究結(jié)果顯示，與咪達(dá)唑侖相比，靜脈注射右美托咪定在感覺阻滯起效時(shí)間方面無差異，在最高感覺阻滯平面方面結(jié)果尚有爭議，但能明顯延長感覺阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間；同時(shí)能延遲患者術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少術(shù)后要求鎮(zhèn)痛的人數(shù)。

右美托咪定輔助鎮(zhèn)痛作用優(yōu)于咪達(dá)唑侖，其原因可能是右美托咪定與局部麻醉藥能產(chǎn)生更好的協(xié)同作用，這在其他研究中也得到證實(shí)，如研究發(fā)現(xiàn)在利多卡因靜脈區(qū)域麻醉中聯(lián)用右美托咪定可以縮短感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯的起效時(shí)間、提高麻醉質(zhì)量并延長術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間[17]；一篇系統(tǒng)綜述表明，右美托咪定作為硬膜外麻醉的輔助藥物，不僅安全、耐受性好，還可以提供更好的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果[18]；有研究發(fā)現(xiàn)，靜脈或腹腔注射小劑量右美托咪定聯(lián)合布比卡因腹腔注射可以顯著延長腹腔鏡膽囊切除手術(shù)患者術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛藥總用量[19]?；谀壳昂鸵酝难芯空J(rèn)為，右美托咪定的輔助鎮(zhèn)痛作用不依賴于給藥途徑。有研究報(bào)道，咪達(dá)唑侖通過神經(jīng)軸通路具有抗傷害作用，在鞘內(nèi)或硬膜外應(yīng)用后能延長區(qū)域麻醉的阻滯持續(xù)時(shí)間[20-21]。本研究結(jié)果表明，咪達(dá)唑侖對傷害性感覺的影響可能取決于給藥途徑，靜脈給藥效果不如右美托咪定，但是否優(yōu)于安慰劑仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

右美托咪定有阻斷交感傳導(dǎo)、抑制循環(huán)的作用，低血壓和心動(dòng)過緩是常見的不良反應(yīng)。在安全性方面，本研究Meta分析結(jié)果顯示，與咪達(dá)唑侖相比，右美托咪定組低血壓和心動(dòng)過緩的發(fā)生率明顯升高。近年來一篇系統(tǒng)綜述比較了不同劑量靜脈注射右美托咪定對蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的影響，結(jié)果顯示與低劑量相比，大劑量的右美托咪定與心動(dòng)過緩和低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率升高相關(guān)[22]，本研究結(jié)果與該研究一致。靜脈注射右美托咪定引起的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定可以通過減慢注射速度及預(yù)防性液體輸注來預(yù)防或減輕嚴(yán)重程度，需在臨床應(yīng)用中加以重視。在其他不良反應(yīng)方面，因本研究證據(jù)較少，需要進(jìn)一步研究進(jìn)行論證。

多項(xiàng)研究分析了靜脈注射右美托咪定對蛛網(wǎng)膜下腔阻滯效果的影響，均認(rèn)為蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉時(shí)輔助靜脈輸注右美托咪定可加快麻醉藥起效時(shí)間，顯著延長其感覺阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間且延遲患者術(shù)后首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間[23-25]，本研究結(jié)果與上述研究一致。本研究與上述研究的不同之處在于：①咪達(dá)唑侖組僅為靜脈注射咪達(dá)唑侖而不包括安慰劑或其他藥物，臨床適用性更好；②對右美托咪定靜脈注射的安全性進(jìn)行了分析；③納入了最近發(fā)表的文獻(xiàn)和國內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)。

本研究的局限性：①納入研究的患者存在異質(zhì)性，患者接受的手術(shù)類型不同。②納入研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在異質(zhì)性，如右美托咪定的給藥劑量、給藥時(shí)間有差異；運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間的評價(jià)方法也不同，可能對Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生影響。③因部分研究結(jié)果報(bào)道的形式不統(tǒng)一，結(jié)果無法進(jìn)行合并分析。

綜上所述，與咪達(dá)唑侖相比，靜脈注射右美托咪定輔助蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉時(shí)可顯著延長其感覺阻滯和運(yùn)動(dòng)阻滯的持續(xù)時(shí)間，且延長術(shù)后患者首次要求鎮(zhèn)痛時(shí)間，但可能存在增加血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。在加強(qiáng)對生命體征的監(jiān)測下，右美托咪定是臨床蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉時(shí)鎮(zhèn)靜劑選用的較好選擇。