楊雪蓉,徐佩英,陶樂維,龔凡,侯瑞芳,蔡夢潔,陳藝?yán)?章麗瓊,徐雋斐,陸灝

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203）

目前中國糖尿病患病人群至少1.1億,成人糖尿病患病率估算高達(dá)10.9%[1]。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）的發(fā)生主要由于胰島素相對或絕對不足以及胰島素抵抗導(dǎo)致[2]。近幾年的研究[3-4]顯示,較之單純控制血糖,改善心血管和腎臟臨床結(jié)局已經(jīng)成為T2DM治療的重中之重。新型糖尿病藥物胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）能夠顯著改善心血管和腎臟結(jié)局,被歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes, EASD）發(fā)布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管病指南》推薦為首選應(yīng)用的治療藥物。利拉魯肽作為GLP-1 RA的代表,廣泛應(yīng)用于臨床,其常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),使用后易出現(xiàn)惡心、嘔吐,部分患者難以耐受,降低生活質(zhì)量,造成治療中斷。因此,如何防治利拉魯肽引起的消化道不良反應(yīng)已經(jīng)成為臨床亟待解決的問題。穴位埋針中脘、足三里和內(nèi)關(guān)穴被證實可以改善多種原因?qū)е碌膼盒摹I吐,同時取穴簡單、費(fèi)用低廉。本研究通過穴位埋針防治糖尿病患者使用利拉魯肽所導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng),并觀察其對利拉魯肽耐受劑量的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

本研究選取2019年1月至2020年10月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的初次起用利拉魯肽治療T2DM的患者100例,采用隨機(jī)對照的研究方法,將研究對象通過SPSS19.0統(tǒng)計軟件,按照1:1隨機(jī)分成對照組和試驗組,隨機(jī)方案的隱藏采用完全隱藏法。研究過程中,試驗組有1例因發(fā)現(xiàn)肺部占位行手術(shù)、化療而退出,對照組有1例因骨折急診往?？漆t(yī)院手術(shù)而退出。最終完成臨床觀察98例,兩組年齡、身體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）,詳見表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數(shù) 平均年齡（歲）身體質(zhì)量指數(shù)（k g/m 2）空腹血糖（m m o l/L）餐后2 h血糖（m m o l/L）糖化血紅蛋白（%）試驗組 4 9 6 0±1 2 2 4.6 2±2.5 5 9.1 5±4.2 7 1 0.2 4±2.2 8 8.1 2±1.6 9對照組 4 9 6 2±9 2 5.5 8±3.7 6 8.4 2±2.6 8 1 1.5 5±2.7 9 8.1 7±1.9 9

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①有典型的煩渴引飲、多食善饑、小溲頻數(shù)及不明原因的體重下降癥狀,空腹血糖≥7.0 mmol/L,和（或）任意時間靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L；②無典型的上述癥狀,空腹血糖≥7.0 mmol/L,和（或）口服葡萄糖2 h后血葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。滿足上述兩個條件中的任意一項，且重復(fù)檢測仍符合。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②首次使用利拉魯肽；③年齡18～80歲；④自愿參加本研究,并愿意配合完成研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并嚴(yán)重肝、腎功能不全或心、肺疾病者；②近1個月曾有糖尿病酮癥酸中毒或非酮癥高滲昏迷史者；③甲狀腺髓樣癌既往史或家族史以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征者；④糖尿病胃輕癱者；⑤經(jīng)檢查證實有直腸、結(jié)腸器質(zhì)性病變（如腫瘤、克隆氏病、結(jié)腸息肉、腸結(jié)核及功能性腹瀉等）者；⑥處于妊娠、備孕或哺乳期者；⑦過敏體質(zhì)者；⑧依從性差者。

2 治療方法

2.1 對照組

在指導(dǎo)患者降糖、降壓、降脂藥使用及專項糖尿病宣教基礎(chǔ)上,予利拉魯肽[諾和力,諾和諾德（中國）制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160037]治療。起始劑量為每日0.6 mg,1周后劑量增加至每日1.2 mg。預(yù)計一些患者在將劑量從1.2 mg增加至1.8 mg時可以獲益,根據(jù)臨床應(yīng)答情況,為進(jìn)一步改善降糖效果,在使用1周后將劑量增加至1.8 mg。推薦每日劑量不超過1.8 mg。

2.2 試驗組

在對照組治療基礎(chǔ)上予穴位埋針治療。開始利拉魯肽治療前至少1 h,由醫(yī)師予穴位埋針（第1周）,出院后患者帶回自行穴位埋針。取中脘、足三里（雙）和內(nèi)關(guān)（雙）穴。采用撳針穴位埋針（規(guī)格3號,直徑30 mm,針體長度0.6 mm）。夏天留置1 d,冬天留置2 d,留置期間,每隔2～4 h用手按壓埋針處1～2 min,以加強(qiáng)刺激,增加療效。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者使用利拉魯肽治療后第1、3、7、14、21、28天的惡心、嘔吐情況。住院期間醫(yī)師直接觀察,出院后每周1次電話隨訪患者消化道情況。隨訪最終利拉魯肽的耐受劑量。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

惡心、嘔吐發(fā)生分級標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]。

Ⅰ級:無惡心、嘔吐。

Ⅱ級:輕微的惡心,無嘔吐。

Ⅲ級:明顯的惡心嘔吐,無內(nèi)容物吐出。

Ⅳ級:嚴(yán)重的惡心嘔吐,有胃內(nèi)容物吐出。

Ⅱ級（包含Ⅱ級）以上則認(rèn)為發(fā)生了惡心嘔吐。

3.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理。計數(shù)資料比較采用Fisher精確檢驗,等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組治療后惡心、嘔吐反應(yīng)分級比較

利拉魯肽治療后第3天、第14天、第21天、第28天,兩組惡心、嘔吐反應(yīng)分級程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；在利拉魯肽治療后第1天和第7天,試驗組惡心、嘔吐反應(yīng)分級程度低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療后惡心、嘔吐反應(yīng)分級比較 (例)

3.4.2 兩組治療后最終利拉魯肽耐受劑量比較

觀察期滿時,試驗組有16例患者利拉魯肽耐受劑量1.8 mg,30例患者利拉魯肽耐受劑量1.2 mg,3例患者利拉魯肽耐受劑量0.6 mg。觀察組有8例患者利拉魯肽耐受劑量1.8 mg,25例患者利拉魯肽耐受劑量1.2 mg,16例患者利拉魯肽耐受劑量0.6 mg。兩組組間比較,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療后最終利拉魯肽耐受劑量比較 (例)

4 討論

慢性腎臟病和（或）動脈粥樣硬化性心臟病不但是2型糖尿病（T2DM）常見合并疾病,也是T2DM患者致殘和致死的首要因素。有研究[6]顯示,中國門診就診的T2DM中,合并腎臟病的患者約為14.4%,合并心血管疾病的患者約為14.6%。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會的10年回顧性調(diào)查分析顯示中國住院糖尿病患者中,33.6%合并腎臟病,15.9%合并心血管病,43.2%糖尿病患者死于心腦血管疾病,5.2%死于慢性腎臟病[7-8]。心血管和腎臟終點(diǎn)事件作為糖尿病大血管和微血管病變的結(jié)果,已經(jīng)成為糖尿病患者最主要的死因。

基于上述原因,中國目前T2DM的治療模式已經(jīng)從單純控制血糖轉(zhuǎn)移到改善心血管和腎臟臨床結(jié)局。多個專家共識和指南[9-10]均明確建議使用具有心腎獲益的GLP-1 RA。利拉魯肽作為GLP-1 RA的代表藥物,于2011年3月獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于中國成人T2DM的治療,其能顯著改善慢性腎臟病和（或）動脈粥樣硬化性心臟病結(jié)局的臨床獲益,臨床應(yīng)用日益廣泛。該藥物可導(dǎo)致胃排空延緩,最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐,呈劑量依賴性,可隨治療時間延長而減輕。部分患者難以耐受,降低了患者的生活質(zhì)量,甚至造成治療中斷。減輕不良反應(yīng)可提高患者接受利拉魯肽治療的耐受率,改善患者生活質(zhì)量。

利拉魯肽所致的消化道癥狀屬于中醫(yī)學(xué)“嘔吐”范疇。糖尿病在中醫(yī)學(xué)為“消渴”,其人脾胃虛弱,既不能消谷,又不能運(yùn)化,水谷精微不能濡養(yǎng)全身肌肉,以至日漸消瘦；脾胃氣虛不能為胃行其津液,則見口渴多飲,故名消渴。利拉魯肽作為一種藥物,一部分患者使用后,損傷脾胃,脾胃為后天之本,氣血生化之源,受藥物影響,脾氣羸弱,運(yùn)化失司,外邪乘虛而入,邪滯中焦,脾失健運(yùn),清陽不升,濁陰不降,胃氣上逆,發(fā)為嘔惡。《諸病源候論·嘔吐候》指出“嘔吐者,皆有脾胃虛弱”。其病位在脾胃,和胃降逆為基本治則。

穴位埋針是一種傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法,安全性高,操作簡單,對患者沒有明顯不良反應(yīng),依從性高[11]。結(jié)合近幾年的文獻(xiàn)研究能夠發(fā)現(xiàn),關(guān)于穴位埋針在嘔吐患者中的應(yīng)用價值研究較多。盧道珍等[12]觀察了60例婦科惡性腫瘤接受化療并曾經(jīng)出現(xiàn)惡心嘔吐的患者,化療期間加用穴位埋針干預(yù),首次出現(xiàn)嘔吐時間推遲,惡心嘔吐發(fā)生率減少,嘔吐時間縮短,生活質(zhì)量提高,提示化療期間運(yùn)用穴位埋針可以改善患者消化道不適狀況。蔡鵠等[13]將80例診斷為小細(xì)胞肺癌的患者隨機(jī)分為對照組和治療組,治療組給予穴位埋針,留置96 h后治療組嘔吐次數(shù)和持續(xù)時間減少,惡心嘔吐生活功能量表分?jǐn)?shù)高于對照組,結(jié)果顯示穴位埋針對急性和延遲性嘔吐均有較好療效。

穴位埋針是臨床皮內(nèi)針的常見類型,是古代針刺留針方法的發(fā)展,體現(xiàn)了腧穴理論和皮部理論相結(jié)合的特點(diǎn)。腧穴是經(jīng)絡(luò)之氣輸注體表的特定部位,皮部是經(jīng)脈在體表的反應(yīng)部位,穴位埋針針體短小,只及皮下而不達(dá)深層,不損傷血管神經(jīng),以微型針頭定點(diǎn)取穴,固定留置,與《素問·離合真邪論》所述“靜以久留”的針刺機(jī)理類似[14]。穴位埋針可以產(chǎn)生微電流,改變局部細(xì)胞的電位差,產(chǎn)生電化學(xué)效應(yīng),刺激信號通過神經(jīng)末梢傳導(dǎo),增加血循,影響相應(yīng)的神經(jīng)和組織[15],從而促進(jìn)經(jīng)絡(luò)氣血周行,通過給予特定腧穴持久、柔和的良性刺激,疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)整臟腑功能,激發(fā)人體正氣,產(chǎn)生治療效果。

本研究對內(nèi)關(guān)、中脘、足三里穴進(jìn)行干預(yù),通過埋針刺激穴位,有效調(diào)節(jié)神經(jīng)組織,改善胃腸道不良反應(yīng),以求理氣和胃、降逆止嘔的作用。內(nèi)關(guān)為八脈交會穴,隸屬手厥陰心包經(jīng),聯(lián)通陰維脈,與五臟相關(guān)聯(lián),具有和胃降逆、理氣寬胸的作用。2006年美國圍麻醉護(hù)理學(xué)會在《手術(shù)后惡心、嘔吐防治的臨床實踐指南》中,刺激內(nèi)關(guān)穴（A級證據(jù)）為推薦的防治術(shù)后嘔吐措施[16]；亦有報告表明,刺激內(nèi)關(guān)可促進(jìn)腦脊液β-內(nèi)啡肽釋放,增加內(nèi)源性抗嘔吐的μ受體的活性,起到抗惡心、嘔吐的作用[17]。“胃合于三里”意為足三里為胃之下合穴、足陽明胃經(jīng)的合穴,其性屬土,為肚腹疾病的常用腧穴,“合治內(nèi)府”意為刺激足三里具有健脾和胃、扶正培元之功,可以促進(jìn)胃腸蠕動,并能提高多種消化酶的活性[18]。內(nèi)關(guān)聯(lián)合足三里為專家推薦的治療術(shù)后惡心嘔吐的基本穴位[19],有研究提示,上述兩個腧穴的作用可能與胃擴(kuò)張刺激和針刺刺激引發(fā)的軀體內(nèi)臟匯聚神經(jīng)元有關(guān)[20]。中脘位于任脈,可疏利中焦氣機(jī),刺激中脘穴可抑制“惡心嘔吐”模型大鼠中樞5-羥色胺的過度釋放[21]。以上機(jī)制可初步解釋本研究所觀察到的穴位埋針的療效。

有研究[22]顯示與利拉魯肽每日小劑量（0.6 mg）相比,每日較大劑量的利拉魯肽（1.2 mg或1.8 mg）具有更強(qiáng)的降糖作用,血糖下降明顯,且迅速降低糖化血紅蛋白,對減重、降壓和改善胰島β細(xì)胞功能的效應(yīng)也更顯著。研究過程中的不良事件主要為惡心、嘔吐和腹瀉,惡嘔癥狀在最初使用時和劑量翻倍時發(fā)生明顯,隨著治療時間的推移,各劑量組患者惡嘔癥狀明顯減弱至消失?；诖?本研究設(shè)計了在第1天、第3天、第7天、第14天、第21天、第28天觀察兩組患者使用利拉魯肽后出現(xiàn)的惡心、嘔吐癥狀,同時比較兩組治療后最終利拉魯肽的耐受劑量,以觀察穴位埋針防治利拉魯肽治療糖尿病引起惡心嘔吐的臨床療效。

本次研究結(jié)果顯示,在使用利拉魯肽治療的過程中,兩組均有出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐癥狀,尤其在最初使用時（第1天、第3天）和治療劑量翻倍時（第7天）發(fā)生明顯。聯(lián)合穴位埋針后,試驗組在第1天和第7天惡心、嘔吐反應(yīng)分級程度低于對照組,而第1天和第7天恰分別是本研究設(shè)計的利拉魯肽起始治療和劑量翻倍的時間節(jié)點(diǎn),不良反應(yīng)癥狀的改善對患者能夠耐受該藥物并加大使用劑量有正向的效果。本研究同時顯示,觀察期滿時,試驗組利拉魯肽耐受劑量優(yōu)于對照組。由此設(shè)想,今后運(yùn)用穴位埋針防治利拉魯肽治療糖尿病引起惡心嘔吐的簡化方案,可能在上述兩個時間點(diǎn)（起始治療日、劑量翻倍日）運(yùn)用穴位埋針。

綜上,穴位埋針可減輕利拉魯肽治療糖尿病引起的惡心和嘔吐,提高利拉魯肽的耐受劑量。