本刊記者:陳詞

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樸紅心：醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、延邊大學(xué)附屬醫(yī)院(延邊醫(yī)院)臨床藥物試驗機構(gòu)辦公室主任。2002年曾到美國南加州大學(xué)肝病研究中心研修。主要研究流行出血熱、病毒性肝炎、病毒感染性傳染病、小兒傳染病的診治方面。研究課題“l(fā)ge及其介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)在乙型肝炎發(fā)病機制中的作用”獲得2004年吉林省醫(yī)學(xué)科技二等獎，多年來在各種醫(yī)學(xué)刊物上發(fā)表20余篇論文，獲得《吉林省科技進步三等獎》及《吉林省衛(wèi)生技術(shù)科技二等獎》。

記者問：慢性乙肝病毒感染的現(xiàn)狀如何？

樸紅心教授：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個重大的全球健康問題。它可導(dǎo)致進行性肝纖維化，肝硬化，終末期肝病，并顯著增加肝細胞癌的風險。

我國作為全球慢性乙型肝炎存量患者最多的國家，慢性乙型肝炎及其終末期肝病的診治任重道遠。截至2020年，我國急性乙肝發(fā)病率為4.6/10萬，慢性乙肝發(fā)病率為54.5/10萬。此外還有數(shù)據(jù)顯示我國急性乙肝發(fā)病率逐年下降，慢性乙肝發(fā)病率有上升趨勢。

記者問：目前乙肝抗病毒藥物在臨床的應(yīng)用情況如何？

樸紅心教授：眾所周知抗病毒治療是乙肝最基礎(chǔ)、最根本的治療方法，但是目前來看乙肝抗病毒藥物在臨床應(yīng)用中的情況不容樂觀。

一方面是因為確診率低。據(jù)統(tǒng)計在所有HBV感染者中，預(yù)計只有10%的感染者得到明確診斷，符合治療條件的個體中也只有5%的患者接受了抗病毒治療。

另一方面是因為患者對抗病毒藥物的認識不足，接受率低。

最后是因為臨床醫(yī)生沒有正視抗病毒藥物的作用，使用率低。

在各種原因的相互作用之下導(dǎo)致我國九成以上的慢性乙肝病毒感染者沒有接受抗病毒治療。還有相當一部分人，由于年齡的限制，身體素質(zhì)的原因，一直在等待合適的抗病毒藥物而耽誤了病情，最終進展為肝硬化和肝癌。

記者問：現(xiàn)有的乙肝抗病毒藥物有哪些？存在哪些局限性呢？

樸紅心教授：在過去的二十年中，慢性乙型肝炎（CHB）的治療取得了實質(zhì)性進展。目前有九種已經(jīng)批準的治療慢性乙型肝炎（CHB）的藥物，包括兩種干擾素 (IFN) 制劑——常規(guī)和聚乙二醇化干擾素 (PegIFN)，以及七種 NA（核苷類似物）：拉米夫定、替比夫定、阿德福韋、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯 (TDF)、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽 (TAF) 和貝西福韋酯（僅在韓國）。

γ干擾素：①γ干擾素的研究多在國外，它在中國的治療有效率并不理想；②HBV病毒存在多種基因型，不同基因型對γ-干擾素的應(yīng)答率不同；③副作用明顯；④不適用于肝功能失代償?shù)幕颊摺?/p>

核苷類似物：①需要長期用藥，容易產(chǎn)生耐藥性；②停藥后復(fù)發(fā)率高。

記者問：乙肝抗病毒藥物下一步的研究方向是什么呢？

樸紅心教授：①通過大量臨床試驗，來驗證聯(lián)合用藥的可行性和長期安全性。

雖然現(xiàn)有的資料不能顯示聯(lián)合治療的優(yōu)點，但不同作用機制的藥物聯(lián)合應(yīng)用仍然是今后的研究重點。通過不同藥物聯(lián)合應(yīng)用，序貫或者是交替治療，既可以延長應(yīng)答時間，也可以避免因長期應(yīng)用同一種藥物導(dǎo)致病毒基因突變而產(chǎn)生耐藥性。

②從HBV病毒的生命周期入手，研發(fā)更為高效、準確的抗病毒藥物。

cccDNA的清除是慢性乙肝是否被治愈的最為直接的檢測指標，但是目前現(xiàn)有的抗病毒藥物并不能完全清除cccDNA。因此HBsAg的清除即功能性清除，是目前最佳的治療終點。

功能性治愈定義為持續(xù)的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)丟失或基于HBsAg檢測下限0.05 IU/mL的血清轉(zhuǎn)化，它標志著慢性乙型肝炎的持久免疫學(xué)控制，是當前國內(nèi)外指南推薦的抗病毒治療理想終點。

HBV生命周期的每一步都是抑制HBV復(fù)制和降低HBV感染的潛在治療靶點。隨著對HBV復(fù)制周期的深入了解，多種靶向藥物正處于研發(fā)階段。

記者問：目前慢性乙型肝炎抗病毒藥物的研究進展情況如何？

樸紅心教授：當前抗病毒藥物的作用靶點主要針對HBV生命周期和宿主免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)。截至2021年5月，乙型肝炎基金會網(wǎng)站公布了67種新藥信息，其中26種已經(jīng)進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究階段。

治愈HBV的新藥包括直接靶向病毒生命周期的藥物或間接調(diào)節(jié)宿主因子/宿主免疫反應(yīng)的藥物。

HBV 的復(fù)制依賴于病毒聚合酶，因此它是抗病毒治療的明顯靶點。

一、直接抗病毒藥物

1、病毒進入抑制劑：布利維肽：①本質(zhì)：n -乙?；?；②作用機制：干擾HBV進入肝細胞；③分子路徑：布利維肽競爭性地與NTCP結(jié)合（通過與病毒前s1基序競爭NTCP結(jié)合位點，來阻斷HBV的新生感染）；④目前進展：主要應(yīng)用于HBV/HDV合并感染。

2、衣殼抑制劑：NVR 3-778 JNJ-6379；①本質(zhì)：化合物，又稱作“核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(CpAMs）”；②作用機制：阻斷HBV pgRNA包裝和逆轉(zhuǎn)錄的過程。