郭定波，曾國飛，楊 華，李雪嬌，歐芳元

（重慶市中醫(yī)院放射科，重慶 400012）

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤，采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案后其無進(jìn)展生存率或總生存率仍很低［1］。準(zhǔn)確無創(chuàng)的術(shù)前診斷、分級及療效評估等，對指導(dǎo)臨床決策、改善預(yù)后具有重要價值。既往研究探討了MRI 灌注參數(shù)及ADC 值預(yù)測膠質(zhì)瘤預(yù)后的價值，但相關(guān)結(jié)果尚有爭議［2-3］。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer，APT）成像是一種新型的無創(chuàng)性分子MRI 技術(shù)，可定量檢測組織中的內(nèi)源性蛋白和多肽，顯示更多有價值的腫瘤微環(huán)境信息。此外，APT 成像還可有效評估膠質(zhì)瘤的關(guān)鍵腫瘤標(biāo)志物，從而預(yù)測患者的預(yù)后［4］。筆者主要對APT 成像的基本原理及其在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用價值綜述如下。

1 APT 成像的基本原理

APT 是一種特殊的化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像，其利用內(nèi)源性可移動蛋白或多肽中的飽和酰胺質(zhì)子與自由水的氫質(zhì)子進(jìn)行交換，采集的自由水信號下降從而產(chǎn)生圖像對比度。Zhou 等［5］通過施加不同頻率脈沖獲得相應(yīng)曲線，即Z-光譜，在+3.5×10-6處施加射頻脈沖，引起該處的水信號衰減，證明APT 效應(yīng)的存在。APT 加權(quán)（APT-weighted，APTW）成像的評估通常以Z-光譜峰兩側(cè)±3.5×10-6處非對稱磁化轉(zhuǎn)移率（asymmetrical magnetization transfer rate，MTRasym）的差值來計算，即腫瘤中蛋白含量較高導(dǎo)致可交換性酰胺質(zhì)子增加，APT 信號隨之增高［6］。然而，其他因素也會影響APT 信號的振幅，包括核歐沃豪斯效應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)pH 值、水縱向弛豫時間和圖像采集方法（如飽和射頻脈沖的持續(xù)時間和幅度）等。

2 腦膠質(zhì)瘤的術(shù)前診斷及分級

APT 成像可有效區(qū)分腫瘤成分，膠質(zhì)瘤的實質(zhì)和囊變區(qū)呈高信號，壞死和水腫區(qū)呈低信號，部分瘤周水腫區(qū)呈略高信號［7］。膠質(zhì)瘤的對比強(qiáng)化是因血-腦脊液屏障被破壞，而不是反映腫瘤新生血管，故根據(jù)強(qiáng)化程度區(qū)分低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG）和高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）不可靠。膠質(zhì)瘤級別與有絲分裂及細(xì)胞密度有關(guān)，腫瘤細(xì)胞異常增殖、代謝活躍，蛋白含量增多及酰胺質(zhì)子濃度增加，導(dǎo)致APT 信號隨之增高。近年來，研究表明，HGG的APT 信號強(qiáng)度明顯高于LGG［8-10］，其中一篇Meta分析顯示，APT 成像鑒別LGG 和HGG 的合并敏感度及特異度分別為88%、91%［10］，表明APT 信號增高可作為膠質(zhì)瘤分級的新的影像學(xué)標(biāo)志物。一項關(guān)于彌漫性膠質(zhì)瘤的研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ級膠質(zhì)瘤平均APT 信號強(qiáng)度值為（2.1±0.4）%、Ⅲ級為（3.2±0.9）%、Ⅳ級為（4.1±1.0）%，且APT 強(qiáng)度在Ⅱ和Ⅲ級、Ⅲ和Ⅳ級、Ⅱ和Ⅳ級間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明APT 成像可能會準(zhǔn)確量化并預(yù)測膠質(zhì)瘤的組織病理學(xué)分級［9］。另外，Zou 等［11］認(rèn)為，體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion，IVIM）DWI 可反映腫瘤新生血管情況，APT 和IVIM 結(jié)合有助于膠質(zhì)瘤的分級，在單參數(shù)下，相對APTW（rAPTW）診斷效果最好，AUC 為0.957，APTW 為0.935；rAPTW、真性擴(kuò)散系數(shù)（true diffusion coefficient，D）和灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction，f）聯(lián)合診斷效果最好，AUC 為0.986。Zhang等［12］發(fā)現(xiàn)在 兒童患者中，HGG 的APT 值顯著高 于LGG，APT 區(qū)分LGG 和HGG 的AUC 為0.86，顯著高于定量T1WI（0.69）和T2WI（0.68），說明APT 診斷兒童膠質(zhì)瘤比T1WI 和T2WI 更有價值。另外，Zhang等［12］還發(fā)現(xiàn)，用于鑒別兒童LGG 和HGG 的APT 相關(guān)指標(biāo)值明顯低于成人患者，這可能是因為兒童和成人患者的潛在病理不同，有待進(jìn)一步研究。

3 腦膠質(zhì)瘤的鑒別診斷

膠質(zhì)瘤主要表現(xiàn)為神經(jīng)功能障礙，與其他腫瘤或非腫瘤性病變的臨床表現(xiàn)和影像特征相似，如淋巴瘤、轉(zhuǎn)移瘤或腦炎等，這些疾病的臨床癥狀和影像特征常有重疊。術(shù)前缺乏明確診斷會導(dǎo)致非必要的侵入性手術(shù)，因此有必要將膠質(zhì)瘤與其他腦部病變區(qū)分開來。

3.1 原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）PCNSL 和HGG 的MRI征象相似，均表現(xiàn)為具有瘤周水腫的強(qiáng)化病變。定量APT 成像分析表明，PCNSL 強(qiáng)化區(qū)域病灶的APTW最小強(qiáng)度值（APTWmin）明顯高于HGG，而APTW 最大強(qiáng)度值（APTWmax）、腫瘤核內(nèi)APTW 信號的異質(zhì)性（APTWmax-min=APTWmax-APTWmin）和化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移成像總信號強(qiáng)度值明顯低于HGG；ROC曲線分析顯示，腫瘤APTWmax-min 區(qū)分PCNSL 和HGG 具有最高的AUC 和準(zhǔn)確率（94.1%）；另外，PCNSL 瘤周水腫區(qū)APTW 值為（1.66±0.61）%，明顯低于HGG 的（2.45±0.83）%［13］。由此可知，PCNSL 上的APTW 高信號比HGG 的更均勻，APTW 信號的異質(zhì)性在PCNSL 和HGG 鑒別中準(zhǔn)確率最高。

3.2 單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤 既往研究顯示，DWI 和灌注成像在鑒別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤方面作用有限［14］。Yu 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤APT 成像的多參數(shù)值均低于腦膠質(zhì)瘤，當(dāng)APTWmin＜1.21%時，診斷單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為84.4%、86.1%和85.2%。Kamimura 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，腦膠質(zhì)瘤中心強(qiáng)化區(qū)域的平均信號強(qiáng)度最高，而腦轉(zhuǎn)移瘤中心強(qiáng)化區(qū)域與瘤周腦組織之間的APT 信號差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明兩者鑒別診斷的關(guān)鍵在于腫瘤中心強(qiáng)化區(qū)域的APT 信號強(qiáng)度，而非瘤周組織。另外，一項放射組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，APT 成像在原發(fā)性膠質(zhì)瘤與轉(zhuǎn)移瘤鑒別中的AUC 值為0.836，表明APT 成像可準(zhǔn)確區(qū)分原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤和腦轉(zhuǎn)移 瘤［17］。

4 腦膠質(zhì)瘤關(guān)鍵的腫瘤標(biāo)志物檢測

研究表明，膠質(zhì)瘤的治療效果及預(yù)后與其分子亞型和某些蛋白質(zhì)的表達(dá)有關(guān)［18］。基于組織學(xué)表型并不能充分預(yù)測高度可變的臨床行為［19］，因此，特定的分子特征有可能減少偏倚，改善診斷和預(yù)后。APT成像在分子水平上對腫瘤識別和表征方面顯示出獨特作用。異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突變可能是LGG 多亞型發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動因素，也是腦膠質(zhì)瘤重要的預(yù)后分子標(biāo)志物［20］。IDH 突變導(dǎo)致α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為d-2-羥基戊二酸，同時消耗煙酰胺腺苷二核苷酸氫磷酸，這會損害對抗氧化的防御機(jī)制。在APT 成像下，IDH 野生型膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為散在的斑點狀或斑片狀不均勻高信號腫塊，而IDH突變型膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為均勻的等或低信號，使APT 成像成為一種有效且省時的檢查方式［6］。與低級別或IDH 突變型膠質(zhì)瘤相比，高級別或IDH 野生型膠質(zhì)瘤的APT 信號強(qiáng)度顯著升高，這可能是因為其細(xì)胞中蛋白和多肽含量更豐富，增殖和侵襲性更強(qiáng)［21］。同樣，Han 等［22］研究表明，APT 圖像的放射組學(xué)特征與Ⅱ/Ⅲ級膠質(zhì)瘤的IDH1突變狀態(tài)有關(guān)，利用紋理分析和機(jī)器學(xué)習(xí)模型可有效預(yù)測IDH1突變狀態(tài)。腫瘤中蛋白含量較高引起的可交換性酰胺質(zhì)子的增加導(dǎo)致APT 信號增強(qiáng)，而APT 高信號是HGG 不良預(yù)后的重要預(yù)測因子［8］。因此，術(shù)前APT 成像是預(yù)測HGG患者預(yù)后和IDH 突變狀態(tài)有價值的影像學(xué)標(biāo)志物。

Ki-67 指數(shù)是另一個判斷膠質(zhì)瘤預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，可反映腫瘤細(xì)胞增殖和惡性程度。Ki-67指數(shù)隨膠質(zhì)瘤細(xì)胞密度的增加而增大，患者預(yù)后隨之越差［23］。有研究認(rèn)為Ki-67 指數(shù)作為預(yù)后指標(biāo)可能優(yōu)于組織學(xué)分級［24］。因此，術(shù)前評估Ki-67 指數(shù)水平對膠質(zhì)瘤的個體化治療非常有必要。Su 等［25］發(fā)現(xiàn)，高級別膠質(zhì)瘤的增加與Ki-67 指數(shù)及膠質(zhì)瘤級別呈正相關(guān)。Bai 等［26］還發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤的Ki-67 指數(shù)與APTW 信號強(qiáng)度的相關(guān)性高于與ADC值或CBF 值的相關(guān)性。一項Meta 分析結(jié)果也顯示，APT 信號強(qiáng)度與Ki-67 指數(shù)之間存在中度相關(guān)［10］。APT 成像及其相關(guān)參數(shù)顯示出其對Ki-67 指數(shù)水平具有良好的預(yù)測價值，為其可能作為腦膠質(zhì)瘤的非侵襲性生物標(biāo)志物的概念提供了支持，這對膠質(zhì)瘤患者的臨床治療策略有重要意義。

5 腦膠質(zhì)瘤的治療反應(yīng)

膠質(zhì)瘤治療后放射效應(yīng)和腫瘤進(jìn)展大多發(fā)生在術(shù)后2 年［27］，兩者均表現(xiàn)為強(qiáng)化病變、瘤周水腫、占位效應(yīng)和囊性壞死，常規(guī)MRI 和CT 增強(qiáng)掃描難以準(zhǔn)確鑒別。治療后放射效應(yīng)與腫瘤進(jìn)展的治療和預(yù)后有很大不同，腫瘤進(jìn)展需進(jìn)一步采取有效治療方法。Ma 等［28］關(guān)于腦膠質(zhì)瘤放化療后可疑腫瘤進(jìn)展的APT 成像研究顯示，腫瘤復(fù)發(fā)者表現(xiàn)為明顯高信號，假性進(jìn)展者呈等或稍高信號。與MRS 相比，APT 在區(qū)分腫瘤進(jìn)展和治療相關(guān)改變方面顯示出更高的準(zhǔn)確性，還發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的APT 信號高于治療相關(guān)改變［8］。另外，聯(lián)合使用APT 和動態(tài)磁敏感灌注成像可提高鑒別復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤和治療相關(guān)效應(yīng)的診斷性能［29］。APT 成像能檢測到相對腦血容量增加和對比增強(qiáng)區(qū)域之外的腫瘤侵犯，這或許會提高治療后成像檢測早期腫瘤進(jìn)展的敏感性［30］。因此，APT 成像有可能間接量化細(xì)胞增殖和識別腫瘤最活躍的部位，為膠質(zhì)瘤患者的再定向活檢和局部治療提供更準(zhǔn)確的靶點。

6 總結(jié)與展望

腦腫瘤APT 成像的應(yīng)用價值已在活檢的基礎(chǔ)上得到驗證，且APT 成像已在神經(jīng)退行性疾病、卒中及精神病學(xué)研究中顯示出重要前景［31］。但臨床上APT成像仍面臨著技術(shù)難題，包括MRI 硬件限制、復(fù)雜的對比機(jī)制、B0不均勻偽影和脂質(zhì)偽影等。有研究提出，腦腫瘤APT 成像可使用B1=2 μT 和總飽和時間0.8～2.0 s，后行B0場的校正和不對稱分析［32］，以盡可能優(yōu)化APT 成像采集方案。腦腫瘤內(nèi)蛋白含量的差異被認(rèn)為是APT 成像信號的主要來源，但同時APT信號強(qiáng)度也會受到其他因素的干擾。如某些發(fā)生囊變的膠質(zhì)瘤中囊性成分富含蛋白質(zhì)，其APT 信號較高，但與惡性程度無關(guān)。另外，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常發(fā)生出血壞死，血液中含有豐富的蛋白質(zhì)，也表現(xiàn)為APT 高信號。因此，在進(jìn)行腦腫瘤APT 信號分析時，應(yīng)注意結(jié)合其他MRI 序列鑒別信號升高的原因。

綜上所述，APT 成像有可能成為腦膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷、分級、術(shù)后評估、預(yù)后檢測的有效生物影像標(biāo)志物，可顯著地反映膠質(zhì)瘤的生物學(xué)行為。未來研究可集中在APT 成像整合其他多模態(tài)MRI 數(shù)據(jù)，該方法有可能成為改進(jìn)膠質(zhì)瘤患者臨床治療的基本診斷工具，同時也有望成為放射組學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等新興大規(guī)模數(shù)據(jù)集的高通量分析方法［33］，使膠質(zhì)瘤的綜合診斷成為可能，這也將是加強(qiáng)臨床常規(guī)膠質(zhì)瘤管理的關(guān)鍵。