陳 勇，林久茂

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州 350122；3.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350122)

大腸癌(colorectal cancer，CRC)包括結(jié)腸癌和直腸癌，是最常見的消化道惡性腫瘤之一。據(jù)世衛(wèi)組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的《2020年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》報告，結(jié)直腸癌發(fā)病率(10.0%)排在第3位，死亡率(9.4%)排在第2位[1]。近年來，隨著我國人口老齡化不斷加劇，人們生活和飲食習(xí)慣等的改變，大腸癌的發(fā)病率和死亡率持續(xù)增長，且有年輕化趨勢，嚴(yán)重危害人類的生命和健康，同時給患者家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，大腸癌的治療方法有很多，早期以手術(shù)為主，晚期和術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者則以放化療、靶向、免疫治療為主，但副作用較大[3]。中醫(yī)藥治療腫瘤臨床療效顯著，具有緩解患者的臨床癥狀、減少放化療的毒副作用及靶向治療的不良反應(yīng)、改善患者的生存質(zhì)量等優(yōu)勢。癌毒病機(jī)學(xué)說是中醫(yī)藥治療大腸癌的重要指導(dǎo)思想[4]，本文重點(diǎn)圍繞白花蛇舌草、半枝蓮、敗醬草、夏枯草、清解扶正顆粒、精制保和顆粒以及福建特色名貴中成藥片仔癀等闡述清熱解毒類中藥治療大腸癌的作用機(jī)制，為臨床中醫(yī)藥治療CRC及相關(guān)研究提供參考。

1 大腸癌的病因病機(jī)

大腸癌歸屬中醫(yī)“積聚”、“腸風(fēng)”、“臟毒”、“鎖肛痔”等病范疇。其病因多由正氣虧虛、感受外邪、情志怫郁、飲食不節(jié)等諸因素，致脾胃失運(yùn)，濕熱下迫大腸，熱傷腸絡(luò)，毒邪成癰而發(fā)[5]?！夺t(yī)宗必讀·積聚》：“積之成也，正氣虛，而后邪氣踞之?！薄夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》曰：“癰疽本是火毒生，經(jīng)絡(luò)阻而氣血凝。”《丹溪心法·卷二·腸風(fēng)臟毒》言：“臟毒者，乃毒積久而始見?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，其病機(jī)主要為正虛、氣滯血瘀、濕熱等相互糾結(jié)，積聚日久而成有形之腫塊。其病位在腸腑，與脾、胃、腎關(guān)系甚密；總體屬性為本虛標(biāo)實(shí)，其本為虛，標(biāo)為瘀、濕、熱、毒；其發(fā)病關(guān)鍵為氣機(jī)不暢，六腑以通為用，實(shí)而不滿，邪氣留止，積聚乃生[6]。因此，熱毒內(nèi)蘊(yùn)是CRC重要的病因病機(jī)，故治療上應(yīng)以“清熱解毒，消癰散結(jié)”為主要治療原則。同時，在此基礎(chǔ)上予以扶正固本，使毒解而不傷正。

2 大腸癌的辨證分型

癌病屬正虛而邪實(shí)，邪盛而正衰的一類疾病，以扶正祛邪、攻補(bǔ)兼施為基本治則[7]。疾病初期邪亢正虛不顯，宜攻為主；至中期邪氣愈盛而正氣愈虛，當(dāng)予以攻補(bǔ)兼施；晚期則正氣虧虛不耐伐，宜補(bǔ)為主，扶正培本以祛邪[8]。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的核心思想，但目前對大腸癌的辨證分型尚未形成統(tǒng)一，歷代醫(yī)家對大腸癌的分型標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。國醫(yī)大師周仲瑛主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》教材將大腸癌分為濕熱郁毒證、瘀毒內(nèi)阻證、脾腎雙虧證、肝腎陰虛證，針對不同證型采用清熱利濕、活血化瘀、清熱解毒、益氣健脾、滋腎養(yǎng)肝等法，并適當(dāng)配伍有抗腫瘤作用的中藥[9]。

3 清熱解毒法在大腸癌不同發(fā)病時期的應(yīng)用

中醫(yī)藥是腫瘤綜合治療的重要組成部分，與現(xiàn)代西方醫(yī)學(xué)互相補(bǔ)充，結(jié)合并用?，F(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)大腸癌的病機(jī)和臨床特點(diǎn)，結(jié)合了診療經(jīng)驗(yàn)，對CRC進(jìn)行辨證論治和辨病治療，可獲得更好的療效。清熱解毒法是中醫(yī)藥治療大腸癌等惡性腫瘤的重要治療方法之一。癌毒蘊(yùn)久化熱，熱毒雜合[10]。宋代《衛(wèi)濟(jì)寶書》提到“癌疾初，卻無頭緒，只肉熱痛”。熱毒為癌細(xì)胞活動功能的體現(xiàn)，故清熱解毒類中藥常用于臨床治療腸癌，諸如白花蛇舌草、半枝蓮、敗醬草、夏枯草、紅藤等，以及清解扶正顆粒、精制保和顆粒、片仔癀等方藥[11]。但需注意的是清熱解毒類大多藥性苦寒，故脾胃虛寒者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，以免傷及正氣。同時，在臨床上多將大腸癌分為早中晚三期，清熱解毒法應(yīng)根據(jù)不同發(fā)病時期綜合辨證使用。

3.1 早期 大腸癌發(fā)病早期，體內(nèi)正氣還未受到嚴(yán)重侵襲，此時可以清熱解毒法為主，將形成的癌毒排出體外。再輔以一些扶正治法，使人體能夠恢復(fù)平和。早期大腸癌術(shù)后應(yīng)用清熱解毒法可大大減少腺瘤的發(fā)生，降低大腸癌的復(fù)發(fā)率。

3.2 中期 大腸癌病機(jī)復(fù)雜，此時痰、瘀、毒積聚，火熱入血，機(jī)體正虛，脾氣虛尤顯?；熎陂g應(yīng)予扶正祛毒為主，佐以清熱祛濕，即可減少化療帶來的毒副作用，增強(qiáng)藥效，防止腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，又可顧陽以養(yǎng)周身臟腑[12]。這一時期清熱解毒法的使用可提高放療、化療的效果，阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

3.3 晚期 此時機(jī)體正氣虧損、癌毒熾盛，瘀結(jié)于內(nèi)，四處擴(kuò)散，患者往往會有食欲不振、貧血、身形消瘦等表現(xiàn)。適當(dāng)使用清熱解毒法可緩解患者癥狀，提高癌癥晚期生活質(zhì)量，盡量延長壽命。

各種研究表明，在癌癥的不同階段運(yùn)用對癥的清熱解毒方藥能夠切實(shí)提高臨床的治療效果。同時，還應(yīng)遵循中醫(yī)整體觀和辨證施治的原則，根據(jù)“未病先防，已病防變”的思想，注重預(yù)防及早期干預(yù)，從而減少CRC的發(fā)生發(fā)展[13]。

4 清熱解毒類中藥對大腸癌細(xì)胞的抑制作用

研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒類中藥可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管新生、抑制轉(zhuǎn)移能力等來協(xié)助抗癌[14]。

4.1 抑制細(xì)胞增殖 CRC細(xì)胞表現(xiàn)為增殖失控的特點(diǎn)，因而抑制癌細(xì)胞生長能夠有效治療大腸癌[15]。研究表明，白花蛇舌草乙醇提取物可抑制皮下移植瘤模型鼠瘤體組織和人腸癌HT-29細(xì)胞中CyclinD1、CDK4基因和蛋白表達(dá)，影響細(xì)胞周期G1/S期的進(jìn)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[16]。清解扶正顆?？梢种迫四c癌HCT-8和HCT-116細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能與阻止腸癌細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期有關(guān)[17]。此外，夏枯草、敗醬草、半枝蓮、片仔癀等清熱解毒類中藥也可通過影響DNA合成、干預(yù)細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá)等途徑抑制腸癌細(xì)胞的增殖[18-21]。

4.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡 夏枯草乙醇提取物可以誘導(dǎo)人腸癌HCT-8細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞生長，其機(jī)制可能是通過激活miR-34a靶向Notch1、Notch2和Bcl-2[22]。半枝蓮乙醇提取物可上調(diào)Bax，下調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制HT-29細(xì)胞增殖，促進(jìn)其細(xì)胞凋亡[23]；還可通過STAT3、ERK、p38、AKT和p53通路誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞的凋亡[24]。此外，白花蛇舌草、敗醬草、清解扶正顆粒、精制保和顆粒、片仔癀等清熱解毒類中藥也可通過調(diào)控相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡，如Caspase途徑、線粒體通路、Hedgehog信號通路等[25-29]。

4.3 抑制血管新生 腫瘤的生長過程是從無血管緩慢生長到有血管的快速增殖，血管生成使其獲得足夠的營養(yǎng)，是促成這種轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵因素[30]。同時，血管新生在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)揮重要作用。敗醬草乙醇提取物能抑制抑制人腸癌HT-29細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子VEGFA的表達(dá)，抑制體外人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC的遷移和管腔形成能力，從而抑制腫瘤血管新生[31]。半枝蓮乙醇提取物可通過降低HUVEC細(xì)胞中VEGFA蛋白和mRNA的表達(dá)，抑制其活力，并呈時間和劑量依賴性；同時抑制其增殖，阻滯HUVEC細(xì)胞于S期；抑制其劃痕修復(fù)能力，抑制HUVEC細(xì)胞的遷移[32]。白花蛇舌草乙醇提取物可抑制人腸癌HT-29和HUVEC細(xì)胞VEGFA蛋白的表達(dá)，且呈劑量依賴性[33]；還可抑制多種人腸癌HT-29、SW-620、HCT-8、HCT-116細(xì)胞HIF-1α的表達(dá)，從而抑制大腸癌血管新生[34]。清解扶正顆?？梢种迫四c癌HCT-116細(xì)胞增殖及腫瘤血管生成，其機(jī)制與抑制Sonic Hedgehog(SHH)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)[35]。

4.4 抑制轉(zhuǎn)移能力 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個動態(tài)的生物學(xué)過程，與腫瘤血管新生、腫瘤細(xì)胞的脫離、黏附和降解、侵入血液循環(huán)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)[36]。白花蛇舌草乙醇提取物可上調(diào)E-cadherin的表達(dá)，下調(diào)N-cadherin的蛋白表達(dá)，調(diào)控TGF-β/Smad通路，抑制HCT-8細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，從而抑制其遷移與侵襲[37]。清解扶正顆?？赏ㄟ^調(diào)控lncRNA ANRIL/let-7α/TGF-β1/Smad軸抑制HCT-8和HCT-116細(xì)胞的遷移和侵襲[38]。片仔癀能夠顯著抑制大腸癌耐藥細(xì)胞的黏附、遷移和侵襲能力，與調(diào)控miR-200a/ZEB從而發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)移的作用相關(guān)[39]；此外，片仔癀抗腫瘤活性的分子機(jī)制可能與通過HIF-1途徑抑制缺氧誘導(dǎo)的EMT有關(guān)[40]。

4.5 其他方面作用 白花蛇舌草乙醇提取物和片仔癀均可抑制人腸癌HCT-116、HCT-8和SW620細(xì)胞中促淋巴管新生因子VEGFC蛋白的表達(dá)，且呈劑量依賴性，從而抑制大腸癌淋巴管新生[41-42]。半枝蓮、白花蛇舌草乙醇提取物和片仔癀對大腸癌干細(xì)胞比例、增殖及克隆球形成能力等特性均有明顯的抑制作用，其中白花蛇舌草乙醇提取物可下調(diào)大腸癌干細(xì)胞自我更新基因Lgr-5的表達(dá)，下調(diào)干細(xì)胞增殖相關(guān)基因β-catenin、c-Myc、PCNA、Survivin的表達(dá)[43]；半枝蓮可抑制大腸癌干細(xì)胞Lgr-5和OCT-4蛋白的表達(dá)[44]；片仔癀可抑制Wnt/β-catenin通路的β-catenin和下游靶基因Lgr-5蛋白及mRNA的表達(dá)，還可通過調(diào)控Notch通路作用于大腸癌干細(xì)胞[45]。

5 清熱解毒類中藥的增效減毒作用

大量基礎(chǔ)和臨床研究表明，中醫(yī)藥在腫瘤的預(yù)防、腫瘤治療中的減毒增效及減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等方面均發(fā)揮了特定的作用。中藥不僅可以增強(qiáng)化療的療效，還可以減少其毒副反應(yīng)、改善患者惡病質(zhì)狀態(tài)和生存質(zhì)量[46]。

5.1 逆轉(zhuǎn)耐藥 多藥耐藥(MDR)是導(dǎo)致臨床上CRC等惡性腫瘤化療失敗的主要原因，進(jìn)而引起腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致患者死亡[47]。探究有效逆轉(zhuǎn)MDR的藥物，已成為腫瘤治療的新課題。研究顯示白花蛇舌草乙醇提取物可促進(jìn)大腸癌HCT-8/5-FU耐藥細(xì)胞對5-FU的敏感性，增加化療藥物的胞內(nèi)蓄積作用，從而逆轉(zhuǎn)大腸癌MDR[48]。此外，白花蛇舌草乙醇提取物還可促進(jìn)HCT-8/5-FU細(xì)胞凋亡，抑制HCT-8/5-FU細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，以及通過調(diào)控MDR相關(guān)因子和細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)因子表達(dá)、多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化和多個miRNAs表達(dá)等逆轉(zhuǎn)大腸癌MDR[49]。半枝蓮乙醇提取物可促進(jìn)HCT-8/5-FU細(xì)胞凋亡，通過調(diào)控PI3K/AKT通路逆轉(zhuǎn)大腸癌化療耐藥[50]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)片仔癀可逆轉(zhuǎn)大腸癌MDR，其機(jī)制可能與促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞遷移侵襲能力和藥物外排作用，通過調(diào)控Cyclin D1、Bcl-2、CDK4、Bax、ABCG2等多個基因的表達(dá)有關(guān)[51]。

5.2 減毒作用 研究發(fā)現(xiàn)，清解扶正顆?？梢詼p輕大腸癌小鼠移植瘤5-FU治療所致的毒副作用，其機(jī)制可能是通過改善5-FU腸道損傷所致Bcl-2表達(dá)的下調(diào)及Bax表達(dá)的上調(diào)、調(diào)節(jié)Cyclin D1、p21等蛋白表達(dá)來改善5-FU對腸道細(xì)胞增殖抑制的現(xiàn)象；此外，還通過調(diào)節(jié)血清中炎癥因子水平使5-FU引起的腸道炎癥損傷情況得到改善[52]。精制保和顆粒能夠明顯改善大腸癌5-FU化療小鼠的腸道損傷，同時抑制空腸組織細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖[53]。片仔癀可改善5-FU化療所致大腸癌小鼠腸道損傷、白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞抑制等毒副作用[54]。

5.3 免疫調(diào)節(jié) 腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸與機(jī)體免疫功能異常息息相關(guān)，中醫(yī)學(xué)“正氣”包括了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的人體免疫功能。研究顯示，清熱解毒類中藥可以提高機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞[55]。白花蛇舌草可促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性以及B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮其抗腫瘤作用[56]。半枝蓮多糖可升高外周血T淋巴細(xì)胞總數(shù)、降低CD8+CD28—T細(xì)胞含量，提高IL-2和IFN-γ的含量，從而提高免疫功能抗腫瘤[57]。夏枯草多糖可上調(diào)免疫低下小鼠的臟器指數(shù)，促進(jìn)溶血空斑形成，增強(qiáng)免疫活性[58]。敗醬草多糖可提高小鼠血清溶血素，升高TNF-α、GSH-Px及SOD水平，下調(diào)MDA、VEGF表達(dá)水平，增強(qiáng)小鼠免疫功能，抑制腫瘤生長[59]。清解扶正顆粒聯(lián)合mFOLFOX4方案能改善晚期大腸癌患者免疫功能，增強(qiáng)化療效果，提高機(jī)能狀態(tài)[60]；此外，還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫起到減輕5-FU所致的腸道損傷作用[50]。

6 小結(jié)

綜上所述，清熱解毒類中藥對大腸癌的治療具有廣泛作用，涉及細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、血管新生、轉(zhuǎn)移能力、干細(xì)胞生長、淋巴管新生及增效減毒等方面。深入研究這些中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，將為臨床上中醫(yī)藥治療CRC提供更多的選擇。中藥具有多成分、多途徑、多靶點(diǎn)和毒副作用小等特點(diǎn)，在大腸癌發(fā)病的不同治療階段，合理運(yùn)用清熱解毒類中藥將有助于提高中醫(yī)藥治療CRC的臨床療效。