張雅棟，朱鴻秋

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 6100362)

2021年5月31日，中共中央政治局審議通過了《關(guān)于優(yōu)化生育政策促進(jìn)人口長(zhǎng)期均衡發(fā)展的決定》。此為繼2015年全面放開二孩政策后，又一次對(duì)生育的社會(huì)性聚焦。當(dāng)代“三胎”政策的重點(diǎn)著眼人群，幾近為年逾35歲的中年人群，《中國(guó)高齡不孕女性輔助生殖臨床實(shí)踐指南》[1]將35歲及以上的女性定義為高齡女性。高齡人群的生育力將再次成為醫(yī)學(xué)生育領(lǐng)域的關(guān)注中心。

女性生育力低下屬中醫(yī)“全不產(chǎn)、斷緒”“胎漏、胎動(dòng)不安”等范疇，《內(nèi)經(jīng)》“七七之論”為“腎主生殖”理論之源頭?！澳I藏精，主生殖”：腎氣盛，則天癸至，任通沖盛，陰陽(yáng)合故能有子；腎氣衰，則天癸竭，地道不通，形壞而無(wú)子?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗份d：“有其年已老而有子者，何也？岐伯曰：此其天壽過度，氣脈常通，而腎氣有余也”，亦明確了腎氣對(duì)人體生殖功能的主導(dǎo)作用?，F(xiàn)代醫(yī)家總結(jié)其病性多為虛實(shí)夾雜，以腎虛為主，多夾郁、痰、瘀。治療當(dāng)辨證論治為本，以補(bǔ)腎填精、調(diào)理沖任氣血為治則，中醫(yī)藥聯(lián)合外治法進(jìn)行系統(tǒng)化治療。故筆者旨在探討目前中醫(yī)藥改善高齡女性生育力的策略方法，以期響應(yīng)時(shí)代下的“三胎政策”，為臨床診療提供參考。

1 中藥復(fù)方

“蓋人之始生，本乎精血之源，人之既生，由乎氣血之養(yǎng)。非精血無(wú)以力形體之基；非水谷，無(wú)以成形體之壯”(《景岳全書》)。女子不孕以脾腎虧虛、沖任氣血不調(diào)為基本病機(jī)。傅萍教授[2]選用河車粉、鹿角粉等血肉有情之品，以補(bǔ)腎填精，調(diào)補(bǔ)沖任。女子年過五七脾腎相對(duì)不足，氣血生化匱乏，且易內(nèi)生痰濕而困脾，傅萍教授治療以健脾之品配伍路路通、皂角刺等祛濕通絡(luò)。此外，傅教授結(jié)合現(xiàn)代藥學(xué)研究，加用葛根、甘草等雌激素類物質(zhì)，肉蓯蓉、菟絲子、杜仲類雄激素樣物質(zhì)，以進(jìn)一步明確臨床療效。侯秀紅等[3]認(rèn)為卵巢儲(chǔ)備功能低下(DOR)由腎陰虧虛兼心火亢盛所致，治療以“黃連阿膠湯加味”上清心火，下滋腎水，以期心腎相交、陰陽(yáng)平衡。其臨床觀察認(rèn)為此方可有效改善DOR患者雌激素水平、排卵相關(guān)指標(biāo)以及臨床癥狀。鄭五二[4]認(rèn)為左歸丸能顯著提升高齡不孕患者孕酮水平，改善反映卵巢功能的客觀指標(biāo)，有效促進(jìn)女性生育能力的恢復(fù)。劉麗琴等[5]研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)精種玉湯可顯著提高子宮內(nèi)膜厚度，增加“A+B型”內(nèi)膜的比例，從而提高妊娠率。

現(xiàn)代研究闡釋了脾腎在卵子發(fā)育過程中的重要性，如脾虛的病理機(jī)制主要為線粒體三羧酸循環(huán)異常，導(dǎo)致能量代謝障礙[6]；補(bǔ)腎中藥可干預(yù)細(xì)胞自噬，影響性激素轉(zhuǎn)化，調(diào)控卵巢局部能量代謝，促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞的合成，提高卵泡活性[7]。此外尚有研究發(fā)現(xiàn)[8]，中醫(yī)所界定的脾腎功能在免疫細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟過程中居主導(dǎo)地位，健脾補(bǔ)腎類復(fù)方能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

2 中成藥

中成藥具有成分穩(wěn)定、臨床療效確切等優(yōu)點(diǎn)。謝華等[9]，吳慮[10]進(jìn)行坤泰膠囊的臨床研究，表明坤泰膠囊有類雌激素作用，而不含雌激素；可增加性激素受體含量，提高卵巢對(duì)GnRH的敏感性等。宋幫麗等[11]探討通脈大生片對(duì)腎虛排卵障礙模型大鼠的影響，結(jié)果表明通脈大生片可促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量以及面積增加，使子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)呈恢復(fù)趨勢(shì)，且較來(lái)曲唑干預(yù)后效果明顯。宋玉榮等[12]發(fā)現(xiàn)定坤丹可改善多囊卵巢模型大鼠的促排卵效果，考慮可能定坤丹可降低雄激素、改善FSH、LH水平，抑制卵巢新血管生成，改善卵巢血流，進(jìn)而提高卵泡質(zhì)量，改善排卵；此外，該研究尚發(fā)現(xiàn)，定坤丹可改善模型大鼠的子宮內(nèi)膜容受性，機(jī)制可能與改善大鼠體內(nèi)激素分泌、降低雄激素、上調(diào)HOXA10表達(dá)有關(guān)。謝妍等[13]應(yīng)用時(shí)差成像技術(shù)，通過量化的細(xì)胞生物學(xué)指標(biāo)判斷應(yīng)用二至益真膠囊聯(lián)合輔助生殖技術(shù)后的胚胎質(zhì)量，結(jié)果表明聯(lián)合治療可有效緩解高齡女性胚胎早期發(fā)育遲緩，減少異常卵裂的發(fā)生率，為最終的成功妊娠提供前提。

3 中醫(yī)特色療法

“胞宮居于心腎之間，上系于心，下系于腎”；沖、任同起于胞中，“任主胞胎”、“沖為血?！?；“任通沖盛，腎氣盛，則天癸至，故能有子”……為中醫(yī)外治法奠定了理論基礎(chǔ)?！巴庵沃砑磧?nèi)治之理；外治之藥即內(nèi)治之藥”，中醫(yī)外治法基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論，又有其獨(dú)特的作用特點(diǎn)。中醫(yī)外治法可直接作用于局部，操做簡(jiǎn)單，可避免胃腸刺激以及肝臟首過效應(yīng)。其尤適用于盆腔炎、卵泡排出障礙等疾病。中醫(yī)外治法包含針灸療法、中藥外敷、中藥灌腸、穴位埋線、穴位注射等。

3.1 針灸療法 針灸療法可微調(diào)體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，改善取卵前盆腔附件以及子宮血循環(huán)狀態(tài)，改善卵泡質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜容受性等。此外，針灸治療尚不產(chǎn)生耐藥性。有META分析顯示，針刺可促進(jìn)LH峰的出現(xiàn)，更好地改善40歲以上患者的妊娠結(jié)局[14]。李家瑩[15]發(fā)現(xiàn)溫腎灸法改善排卵障礙患者激素水平與芬嗎通效果相當(dāng)，而受孕率以及安全性等明顯高于芬嗎通治療組。滕輝等[16]觀察電針治療排卵障礙性不孕患者的的臨床療效，結(jié)果表明電針治療促排卵率優(yōu)于口服枸櫞酸氯米芬。糜小英[17]臨床分別以電針、肌注HCG進(jìn)行治療排卵障礙型患者，臨床觀察示，2組排卵率無(wú)顯著差異，而電針組妊娠率顯著高于肌注HCG組。

3.2 中藥外敷 中藥外敷可借助藥力及熱傳導(dǎo)，改善局部血循環(huán)，增加卵巢血供，以提高卵泡質(zhì)量、助排卵。對(duì)于輸卵管炎癥，中藥外敷有助于輸卵管纖毛蠕動(dòng)，松解粘連，促進(jìn)運(yùn)卵作用恢復(fù)。顧靈[18]發(fā)現(xiàn)活血通絡(luò)中藥外敷，可促進(jìn)成熟卵泡破裂，減少LUFS、OHSS的發(fā)生。鐘丹丹[19]以中藥外敷配合益腎化瘀湯治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，結(jié)果示其總有效率、妊娠率及復(fù)發(fā)率相較于單純中藥組均具有明顯優(yōu)勢(shì)。

3.3 中藥保留灌腸 盆腔血管靜脈叢豐富，灌腸療法有助于促進(jìn)血液循環(huán)，增強(qiáng)盆腔局部血藥濃度。廖燕鳳等[20]以中藥灌腸輔助宮腹腔鏡手術(shù)治療濕熱瘀阻型輸卵管阻塞性不孕患者，臨床觀察表明，中藥灌腸后輸卵管通暢度、正常宮內(nèi)妊娠率都明顯提高。潘榮等[21]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，針刺灌腸聯(lián)合應(yīng)用可改善子宮內(nèi)膜的形態(tài)以及血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，從而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的容受性，提高妊娠率。

3.4 穴位注射 穴位注射是將藥物注入局部或特定穴位，以產(chǎn)生類針刺刺激或局部滲透作用。吳斯怡等[22]，陸美華等[23]將人胎盤組織液注入足三里、關(guān)元、腎俞等穴位，觀察穴位注射配合助孕湯治療排卵障礙性不孕患者的臨床療效，結(jié)果表明，較單純中藥治療組，聯(lián)合療法組排卵前子宮內(nèi)膜厚度、血清激素水平均改善明顯，妊娠率較高且流產(chǎn)率低。

3.5 穴位埋線 穴位埋線利用針具將可溶性藥線置于穴位，以維持較長(zhǎng)時(shí)間刺激，從而調(diào)理臟腑氣血，治療疾病。張霖云等[24]基于“任主胞胎”理論，以穴位埋線治療卵巢功能減退性不孕癥患者，結(jié)果顯示，與芬嗎通聯(lián)合GnRH的周期療法相比，二者妊娠率無(wú)明顯差異，而前者可提高AMH、E2水平，降低患者FSH、LH及FSH/LH比值水平。表明穴位埋線對(duì)于卵巢功能減退性不孕癥患者有一定臨床療效。

4 現(xiàn)代藥理學(xué)研究

現(xiàn)有多項(xiàng)研究表明，卵巢氧化應(yīng)激(OS)可能是高齡女性妊娠結(jié)局欠佳的主要原因。OS是機(jī)體產(chǎn)生的氧化自由基(ROS)過度表達(dá)，導(dǎo)致ROS與機(jī)體抗氧化系統(tǒng)(SOD、GSH-Px等)失衡的狀態(tài)。ROS在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)以及線粒體、死亡受體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡主要途徑的調(diào)控中起著核心作用。

基于“腎主生殖”理論，抗氧化治療可歸于中醫(yī)扶正補(bǔ)虛的范疇。現(xiàn)代研究表明，補(bǔ)腎中藥可調(diào)節(jié)機(jī)體氧化及抗氧化系統(tǒng)的平衡，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，減少氧化損傷，從而保護(hù)卵巢功能[25]。張妍[26]觀察發(fā)現(xiàn)DOR患者體內(nèi)SOD、CAT等抗氧化因子下降明顯，MDA等氧化因子水平明顯升高，表明OS參與DOR的病理過程；補(bǔ)腎活血方治療后患者SOD、CAT含量增加，MDA含量減少，表明補(bǔ)腎活血方可改善DOR患者抗氧化應(yīng)激能力，從而改善卵巢儲(chǔ)備功能。陳艷霞[27]實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)腎促排卵方可通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，保護(hù)原始卵泡池、生長(zhǎng)卵泡，抑制氧化損傷，減少顆粒細(xì)胞過度凋亡，以保護(hù)卵巢功能。汪倩等[28]選用腎俞、關(guān)元等穴，觀察針灸對(duì)于卵巢功能減退大鼠Nrf2/HO-1蛋白信號(hào)通路的影響，結(jié)果表明，針刺治療后，F(xiàn)SH、LH、AMH、E2明顯改善，SOD含量增高，MDA含量降低，Nrf2、HO-1蛋白水平升高，且與激素治療組相比各項(xiàng)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

孫占東等[29]基于數(shù)據(jù)挖掘和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，分析治療不孕癥的核心藥物及其靶基因，結(jié)果表明其中藥靶基因主要參與信號(hào)傳導(dǎo)、藥物反應(yīng)、細(xì)胞增殖的正調(diào)控等生物過程，并通過雌激素、催乳素、腎素分泌等信號(hào)通路，在子宮、腎、垂體等部位對(duì)不孕癥發(fā)揮治療作用。倪喆鑫等[30]探討常見補(bǔ)陽(yáng)滋陰中藥在卵巢功能相關(guān)靶點(diǎn)KEGG通路中作用靶點(diǎn)的富集程度，發(fā)現(xiàn)杜仲、續(xù)斷、仙茅、巴戟天、黃精存在卵細(xì)胞成熟通路相關(guān)作用靶點(diǎn)；而未發(fā)現(xiàn)山藥、熟地黃、山茱萸存在該方面潛在靶點(diǎn)。在性激素、炎癥、細(xì)胞增殖和遷移、細(xì)胞死亡等相關(guān)通路中，女貞子、墨旱蓮的作用靶點(diǎn)較低于杜仲、菟絲子、淫羊藿。此外，杜仲在神經(jīng)活性配體-受體相互作用通路上高度富集；巴戟天在細(xì)胞周期通路上高度富集。奚婷等[31]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及分子對(duì)接技術(shù)分析培元補(bǔ)腎安胎方中的有效作用靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其核心蛋白主要為VEGFA、EGFR、MAPK8等。VEGFA可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血管生成和通透性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜蛻膜化；EGFR有利于胎盤絨毛的生成，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和血管生成；MAPK參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種功能。

6 討論

“三胎政策”再一次將關(guān)注力聚焦于高齡女性，但高齡女性生育力下降不可否認(rèn)。研究表明，與30～31歲的女性相比，34～35歲的女性生育能力下降了14%，36～37歲下降了19%，38～39歲下降了30%，40～41歲下降了53%，42～44歲下降了59%[32]。高齡女性生育力下降主要體現(xiàn)在卵巢儲(chǔ)備功能下降，妊娠率下降以及妊娠相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增高；此外，子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤以及盆腔炎性疾病等發(fā)生率的增加也嚴(yán)重影響高齡女性生育力[33]。

中醫(yī)藥治療高齡生育力低下歷史悠久。中醫(yī)學(xué)基于“腎主生殖”理論，以健脾補(bǔ)腎、調(diào)補(bǔ)沖任為治療大法，采用中藥復(fù)方、中成藥以及灌腸、穴位埋線等中醫(yī)特色療法相結(jié)合等形式，內(nèi)外兼并，可明顯改善患者臨床癥狀，臨床客觀指征亦改善明顯。此外，ART近年來(lái)應(yīng)用廣泛，但僅激素建立人工周期、促排，對(duì)患者卵巢功能的損害不可忽視，且耗時(shí)費(fèi)財(cái)，還無(wú)形中加劇了患者的精神負(fù)擔(dān)。有研究表明[34-35]，中醫(yī)藥“多階段、多形式”參與ART，對(duì)于提高臨床移植率、受孕率以及胚胎活產(chǎn)率等方面有明確的臨床療效。