周坤林，謝璋慶，陳艷紅，岑璐嵐，陳俊君，姜 楓

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011)

近年來糖尿病患者人數(shù)不斷升高，預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)到6.93億，而我國(guó)作為糖尿病患者數(shù)量的“重災(zāi)區(qū)”，位于世界之首，以2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)最為常見[1]。目前口服降糖藥仍是主要西醫(yī)治療手段，而血糖的有效控制是T2DM治療的關(guān)鍵，但這僅能減緩病情進(jìn)展，且伴隨有一定的不良反應(yīng)，遠(yuǎn)期效果欠佳[2-6]。目前的研究表明[7-9]，大柴胡湯加減治療T2DM療效顯著，安全性高。但現(xiàn)有研究樣本量較小，缺乏明確結(jié)論。本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析和試驗(yàn)序貫分析，旨在客觀評(píng)價(jià)大柴胡湯治療T2DM的療效與安全性，并提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、知網(wǎng)、萬方、維普、Cochrane Library、PubMed等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的大柴胡湯治療T2DM中英文的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。中文檢索詞為“大柴胡湯、二型糖尿病/糖尿病、隨機(jī)”；英文檢索詞為“dachaihu decoction，type 2 diabetes mellitus/ diabetes，random”。檢索時(shí)間為建庫至2021年11月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)資料類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：納入的病例診斷必須符合研究進(jìn)行時(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括但不只限于世界衛(wèi)生組織、美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)或中華醫(yī)學(xué)會(huì)等診斷標(biāo)準(zhǔn)。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組為大柴胡湯加減聯(lián)合降糖西藥，對(duì)照組為常規(guī)降糖西藥。(4)結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)，次要結(jié)局指標(biāo)為臨床有效率、糖化血紅蛋白(HbAlc)、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。(2)文獻(xiàn)綜述、會(huì)議論文、學(xué)位論文、動(dòng)物試驗(yàn)。(3)個(gè)案、經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。(4)無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。(5)文中數(shù)據(jù)模糊、有誤或數(shù)據(jù)前后明顯不一致及數(shù)據(jù)不全及的文獻(xiàn)。(6)重復(fù)發(fā)表。(7)試驗(yàn)組大柴胡湯藥物組成及劑量未明確。

1.4 文獻(xiàn)提取 建立文獻(xiàn)特征表，從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取所需資料。提取的資料包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者類型、試驗(yàn)組及對(duì)照組的樣本數(shù)、年齡、病程、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù) Cochrane Handbook 6.2.[10]中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)后的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)分組方法、分配隱藏、盲法、研究報(bào)告結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告偏倚及其他偏倚。由2名研究者獨(dú)立完成，將各自文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)定分為高偏倚、低偏倚及不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和森林圖制作。二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative ratio，RR)，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。如果各組研究表現(xiàn)為同質(zhì)性(P≥0.1，I2<50%)，選用固定效應(yīng)模型，如果各組研究表現(xiàn)為異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。為明確是否存在潛在偏倚進(jìn)行漏斗圖分析。采用哥本哈根臨床試驗(yàn)中心研發(fā)的TSA0.95.10Beta對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析(Trial sequential analysis，TSA)若累計(jì)Z值達(dá)到傳統(tǒng)界值和TSA界值，則提示校正后結(jié)果一致，可作為確切證據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及文獻(xiàn)基本特征 最終納入12篇RCT文獻(xiàn)[11-22]，均為中文文獻(xiàn)。納入研究的患者共1068例，其中試驗(yàn)組534例，對(duì)照組534例。文獻(xiàn)篩選過程見圖1；文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 文獻(xiàn)基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 由于納入文章質(zhì)量較低，而且因?yàn)樵囼?yàn)設(shè)計(jì)與方法學(xué)信息的局限，因此全部隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。12項(xiàng)研究中，有5項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法[14，17，19，21，22]，其中有4項(xiàng)研究[14，17，21，22]采用隨機(jī)數(shù)字表法，有1項(xiàng)研究[19]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組方法；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；均未進(jìn)行分配隱藏；均為提及是否盲法；均未存在選擇性報(bào)告結(jié)果。納入的12項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FBG 納入的12項(xiàng)研究均報(bào)告了FBG的改變，共1068例患者，試驗(yàn)組534例，對(duì)照組534例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.38，I2=7%，表明各研究間存在同質(zhì)性，故選取固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示(圖4)：MD=-1.06，95%CI[-1.19，-0.92]，Z=15.23，P<0.01，說明試驗(yàn)組降低患者FBG的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 2組FBG療效比較

2.3.2 2hPG 納入的12項(xiàng)研究均報(bào)告了2hPG的改變，共1068例患者，試驗(yàn)組534例，對(duì)照組534例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.0001，I2=74%，表明各研究間存在較大的異質(zhì)性，由于各研究間具有臨床同質(zhì)性，故選取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示(見圖5)：MD=-1.44，95%CI[-1.72，-1.17]，Z=10.21，P<0.01，說明試驗(yàn)組降低患者2hPG的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 2組2hPG療效比較

2.3.3 HbAlc 有8項(xiàng)研究[11，13，15，18-22]報(bào)告了HbAlc的改變，共698例患者，試驗(yàn)組349例，對(duì)照組349例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.00001，I2=95%，表明各研究間存在顯著的異質(zhì)性，由于各研究間具有臨床同質(zhì)性，故選取隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示(見圖6)：MD=-0.99，95%CI[-1.58，-0.41]，Z=3.32，P<0.01，說明試驗(yàn)組降低患者HbAlc的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 2組HbAlc療效比較

2.3.4 臨床療效總有效率 有6項(xiàng)研究[11，13，19-22]報(bào)告了臨床療效總有效率，共502例患者，試驗(yàn)組251例，對(duì)照組251例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.86，I2=0%，表明各研究間存在同質(zhì)性，故用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示(見圖7)：RR=1.23，95%CI[1.13，1.33]，Z=4.99，P<0.01，說明試驗(yàn)組臨床總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖7 2組臨床總有效率比較

2.3.5 BMI 驗(yàn)組和對(duì)照組的BMI指標(biāo)的對(duì)比有5項(xiàng)研究[14，15，20-22]報(bào)告了，現(xiàn)選取BMI治療前后的差值這一指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，一共462例患者，試驗(yàn)組231例，對(duì)照組231，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：P<0.00001，I2=87%，表明各研究間存在較大的異質(zhì)性，由于各研究間具有臨床同質(zhì)性，故用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示(見圖8)：MD=-1.51， 95%CI[-2.83，-0.20]，Z=2.25，P=0.02，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明試驗(yàn)組降低BMI水平的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。

圖8 2組BMI療效比較

2.4 發(fā)表評(píng)估偏倚 以2組的空腹血糖MD作漏斗圖，圖形均集中在漏斗圖內(nèi)，但顯示稍欠對(duì)稱，不排除發(fā)表偏倚。見圖9。

圖9 2組FBG漏斗圖

2.5 有效率TSA分析 對(duì)報(bào)道有效率的8個(gè)研究進(jìn)行TSA探索分析。本研究設(shè)置Ⅰ類錯(cuò)誤概率為α=0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能為80%，相對(duì)危險(xiǎn)降低度(relative risk reduction，RRR)為20%，對(duì)照組相對(duì)事件發(fā)生率依據(jù)Meta分析數(shù)據(jù)定義為74.5%，以樣本量為期望信息值(RIS)。發(fā)現(xiàn)累計(jì)的Z值在納入第2項(xiàng)[13]研究后同時(shí)穿過了傳統(tǒng)界值和TSA界值，從而提早得到了陽性結(jié)論。且在納入第4項(xiàng)研究時(shí)[20]樣本量達(dá)到了RIS(n=313)，見圖9。繼續(xù)進(jìn)行懲罰統(tǒng)計(jì)量分析，發(fā)現(xiàn)懲罰統(tǒng)計(jì)后的Z值(綠色曲線)超過了傳統(tǒng)界值Z=1.96，也進(jìn)一步肯定了大柴胡湯加減2型糖尿病患者的臨床療效，見圖10。與上述Meta分析結(jié)果一致。因此可認(rèn)為，大柴胡湯加減治療2型糖尿病患者的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，結(jié)論可靠。

圖10 臨床有效率TSA分析

3 結(jié)論

消渴首見于《素問·奇病論》：“此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為引起消渴的主要病因是臟腑先天嬌弱、飲食失于節(jié)制、情志失于調(diào)暢，而最主要的病機(jī)是內(nèi)有積熱。張仲景在所著的《金匱要略》中設(shè)“消渴”專篇，提出白虎加人參湯證、腎氣丸證和文蛤散證。然而臨床治療中糖尿病的表現(xiàn)千差萬別，復(fù)雜多變，張仲景治療消渴病的靈魂在于辨證施治。仝小林教授也曾指出90年代后期人民生活水平得到了巨大改善，肥胖人群增加顯著，大多數(shù)糖尿病患者反而以肥胖為特征，主要病機(jī)為中滿內(nèi)熱或脾虛胃熱[23]。仝小林教授曾運(yùn)用大柴胡湯加減治以解郁清熱治療肥胖2型糖尿病，逐步將患者的血糖水平調(diào)控至正常范圍，體重明顯下降[24]。

大柴胡湯出自中醫(yī)經(jīng)典著作《傷寒雜病論》，藥物組成分別是柴胡、黃芩、芍藥、半夏、大黃、枳實(shí)、生姜、大棗，原方具和解少陽、通下熱結(jié)之效，適用于少陽邪熱傳入陽明，化燥成實(shí)之證。重用柴胡為君藥，與芍藥配伍一收一散，疏解少陽邪氣；黃芩與柴胡配伍和解清熱；大黃、枳實(shí)通腑泄熱；半夏配生姜辛開散結(jié)、和胃降逆，并有防苦寒傷胃之用?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明，大柴胡湯可以調(diào)節(jié)2型糖尿病模型大鼠的糖脂代謝，改善胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，從而對(duì)保護(hù)胰島β細(xì)胞起到作用[25-26]。其中柴胡具有對(duì)抗炎癥、消除內(nèi)熱、降低血脂、保肝等作用[27]；半夏同樣具有抗炎、調(diào)節(jié)血脂等作用[28]；白芍具有抗炎、提高胰島素敏感性等作用[29-30]；枳實(shí)具有降血糖、抗炎、促進(jìn)脂質(zhì)代謝等作用[31]；大黃素具有能夠提高脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性，增進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖的功能，進(jìn)而發(fā)揮降糖的作用[32]。

本次研究運(yùn)用Meta分析，對(duì)檢索納入的12項(xiàng)RCTs結(jié)果進(jìn)行合并分析，研究結(jié)果表明，大柴胡湯加減治療2型糖尿病臨床療效總有效率優(yōu)于西藥常規(guī)療法，在改善FPG、2hPG、HbAlc、BMI等指標(biāo)方面大柴胡湯加減治療療效優(yōu)于西藥常規(guī)療法。但本研究也存在如下局限性，第一，所納入的臨床試驗(yàn)未說明盲法及分配隱藏方案，總體質(zhì)量較低、樣本量較小。第二，所有研究在安全性方面均未提及藥物的不良反應(yīng)，也未提及隨訪情況。第三，本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果顯示，結(jié)局指標(biāo)中除FPG和臨床總有效率外，2hPG、HbAlc、BMI均存在異質(zhì)性，考慮干預(yù)措施不完全一致是造成異質(zhì)性的原因之一，但因?yàn)榧{入的文獻(xiàn)較少，無法將常規(guī)降糖西藥進(jìn)行分類比較。上述因素均會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)偏倚的可能，一定意義上會(huì)影響研究結(jié)論的客觀性、準(zhǔn)確性。

綜上所述，服用大柴胡湯加減在改善2型糖尿病患者血糖水平和臨床癥狀方面是有一定療效的。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在諸多局限性，高質(zhì)量的大樣本、多中心、前瞻性、雙盲等嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT在今后仍有必要開展，來驗(yàn)證其療效與安全性，為大柴胡湯加減治療2型糖尿病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。