張夢(mèng)夢(mèng)，馮圳蕾，馬卓群，齊文穎，姜 琳，賈 玫

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700)

化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是一種化療藥物使用后導(dǎo)致的劑量限制性毒性反應(yīng)，主要見于鉑類、紫杉類和長(zhǎng)春花生物堿類等藥物[1]。主要包括周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性3種類型，其中以周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性最為常見[2]，具有明顯周圍神經(jīng)毒性的化療藥物主要有鉑類、紫杉類和氟尿嘧啶類等[3]。CIPN主要以肢體遠(yuǎn)端的對(duì)稱性感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)，且常以下肢較重，輕者以指(趾)端疼痛、麻木、燒灼等感覺異常或感覺過(guò)敏的刺激癥狀為著，重者感覺逐漸減退乃至消失，肌肉萎縮，甚至肢體癱瘓[4]。因此CIPN是繼血液系統(tǒng)毒性之后的又一個(gè)潛在嚴(yán)重的劑量限制性不良反應(yīng)，積極探索安全有效的防治方法已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在防治CIPN中有其獨(dú)特的效果，無(wú)論單一內(nèi)治還是單一外治，都發(fā)揮了較好的作用，尤其是在內(nèi)外同治的應(yīng)用中，不僅減輕CIPN的臨床癥狀，還能讓患者堅(jiān)持化療過(guò)程甚至達(dá)到增效的目的[5-6]。

賈玫教授，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科主任醫(yī)師，全國(guó)第五批名老中醫(yī)杜懷棠教授學(xué)術(shù)傳承繼承人。從事臨床研究三十載，在中西醫(yī)結(jié)合治療CIPN方面具有獨(dú)特的臨床經(jīng)驗(yàn)，并擅長(zhǎng)運(yùn)用中藥內(nèi)外同治法?，F(xiàn)將賈玫教授內(nèi)外同治惡性腫瘤化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變經(jīng)驗(yàn)介紹如下，以饗讀者。

1 從五臟論述化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變

CIPN在中醫(yī)內(nèi)屬于“痹癥”的范疇，痹，即痹阻不通，痹癥是指人體機(jī)表、經(jīng)絡(luò)因感受各種邪氣引起的以肢體關(guān)節(jié)及肌肉酸痛、麻木、重著、屈伸不利，甚或關(guān)節(jié)腫大灼熱等為主癥的一類病證，臨床上有漸進(jìn)性或反復(fù)發(fā)作性的特點(diǎn)?！端貑?wèn)·痹論篇》云：“痹在于骨則重，在于血?jiǎng)t凝而不流，在于筋則屈不伸，在于肉則不仁，在于皮則寒”，認(rèn)為痹流竄于骨、血、筋、肉、皮這“五精”中，而五臟化生“五精”，并流通輸注四肢百骸，故提出“五臟皆令人痹”的觀點(diǎn)。

1.1 肝之精為“筋” 《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》云：“食入于胃，散精于肝，淫氣于筋?！笔钦f(shuō)肝從脾胃獲取精氣，布散于筋，起到滋潤(rùn)濡養(yǎng)作用，可以維持筋本身的堅(jiān)韌剛強(qiáng)之力，從而使肢體關(guān)節(jié)屈伸自如，強(qiáng)健有力，且能耐受疲勞。肝之精為“筋”，亦是如此表現(xiàn)，筋依賴于肝之精血的濡潤(rùn)，才能使骨節(jié)得以維持約束，聯(lián)結(jié)肌肉和主司運(yùn)動(dòng)的功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)[7]?！端貑?wèn)·痹論篇》云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也……以春遇此者為筋痹”，又《癥因脈治》云：“肝痹之癥，即筋痹也”，由此也可證明筋痹與肝有一定關(guān)聯(lián)。CIPN患者肢體活動(dòng)不利、不能屈伸、甚至癱瘓，都與肝筋失于濡養(yǎng)密切相關(guān)。

1.2 心之精為“血” 心主血，一為心主行血：是指心氣推動(dòng)和調(diào)控血液在脈道中運(yùn)行，血液在脈道中周流不息有賴于心氣的作用。二為心主生血：《侶山堂類辨》云：“血乃中焦之汁，流溢于中以為精，奉心化赤而為血”，血液主要由營(yíng)氣和津液所化生，而營(yíng)氣和津液在化生為血液的過(guò)程中需要心陽(yáng)的作用，方能變化而赤成為血液，即所謂“奉心化赤”[8]。CIPN患者若心氣不足，心主血功能失常，則血流不暢，脈搏無(wú)力，甚則發(fā)生氣血瘀滯，血脈受阻，四肢不能濡養(yǎng)，或是心不能化血，四肢無(wú)血灌養(yǎng)，則生疼痛。

1.3 脾之精為“肉” 脾在體合肉，主四肢，全身的肌肉和四肢，都需要依靠脾所運(yùn)化的水谷精微來(lái)營(yíng)養(yǎng)，脾運(yùn)化功能正常，肌肉、四肢得到水谷精微的營(yíng)養(yǎng)，則肌肉豐滿發(fā)達(dá)，四肢活動(dòng)輕健有力，運(yùn)化功能障礙，肌肉、四肢失去濡養(yǎng)，則肌肉瘦削，四肢軟弱無(wú)力，甚至萎弱不用[9]?！端貑?wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論》云：“肌痹病在肌膚，肌肉盡痛”，又《醫(yī)宗金鑒·痹病總括》云：“肌頑木不知痛癢”，脾無(wú)力運(yùn)化，水谷精微無(wú)法溫煦肌肉，可見肌肉麻木疼痛等癥狀，CIPN患者肌肉萎費(fèi)不用，肢體麻木疼痛亦是如此。

1.4 肺之精為“皮” 《素間·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》云：“肺生皮毛”，皮毛在一身之表，依賴于衛(wèi)氣和津液的溫養(yǎng)和潤(rùn)澤，肺主一身之氣，宣發(fā)衛(wèi)氣輸精于皮毛，從而皮膚致密、溫暖，毫毛光澤，氣血津液推動(dòng)有力則四末、皮毛皆能所養(yǎng)，無(wú)力則遠(yuǎn)端肢體感覺減退、皮毛枯槁[10]?！夺t(yī)宗金鑒· 痹病總括》云：“皮膚麻木且輕微痛癢”，又《醫(yī)說(shuō)》云：“秋遇痹者，為皮痹，則皮膚都無(wú)所覺”，皮痹主要表現(xiàn)為皮膚肌肉麻木、疼痛、知覺減退等癥狀。CIPN的患者肺氣不足，不能滋養(yǎng)四肢、皮毛，則致感覺障礙、皮膚肌肉麻木、疼痛、冷涼。

1.5 腎之精為“骨” 腎者，先天之本，主骨生髓。腎虛髓虧骨不堅(jiān)，則化療藥物之毒易浸淫嗜骨[11]。據(jù)“五臟之陰氣，非此不能滋；五臟之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)”，“久病及腎”等理論，腎虛則五臟皆虛，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，痰、飲、瘀、毒蓄積流注侵襲血脈、經(jīng)絡(luò)、臟腑；藥毒耗傷正氣，久病及腎，腎虛精衰，踞盛惡化，最終侵淫流注臟腑及四肢百骸而不治。CIPN患者后期，多以虛證為主，是為藥毒久居體內(nèi)，劫陰耗陽(yáng)，氣血運(yùn)行阻滯，阻于骨則沉重、疼痛、麻木。

2 內(nèi)外同治化療相關(guān)性周圍神經(jīng)病變

2.1 疏泄肝氣，舒筋通絡(luò) 《素問(wèn)·上古天真論篇》云：“肝氣衰，筋不能動(dòng)。”是說(shuō)肝主疏泄，調(diào)暢周身氣機(jī)，推動(dòng)氣血津液疏布、循環(huán)。因此只有肝氣調(diào)達(dá)，肝血充盈，筋絡(luò)中的氣血才能正常運(yùn)行，筋膜才能強(qiáng)健有力，因此疏泄肝氣、舒筋活絡(luò)是筋痹的主要治療原則[12]。在臨床中常以一貫煎、柴胡舒肝散、小柴胡湯等合小活絡(luò)丹、人參再造散、疏筋活血湯等，并依據(jù)臨證化裁，不可固守一方一法。

2.2 滋養(yǎng)心脈，活血化瘀 《靈樞·經(jīng)脈篇》云：“手少陰氣絕，則脈不通，脈不通，則血不流”，又《雜病源流犀燭·心病源流》云：“心主血，血即精也，心氣原自有余，特精傷而失血”，是為心氣虛衰，失于推動(dòng)，氣虛血瘀，或是心血本身不充足，不能滋養(yǎng)周身，以致疼痛，故滋養(yǎng)心脈，活血化瘀是主要治則[13]。在臨床中常以天王補(bǔ)心丹、安神定志丸、八珍湯等合桂枝茯苓丸、加味四物湯、桃仁紅花煎等臨床加減，共奏宣痹之功。

2.3 健脾益氣，滋養(yǎng)肌肉 《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論篇》云：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉，皆無(wú)氣以生，故不用焉?！笔钦f(shuō)脾失健運(yùn)，氣血津液等精微物質(zhì)化生、傳輸不行，則形體消瘦、不耐勞作、四肢萎廢不用、麻木，故對(duì)于CIPN中肌肉麻木、伸縮無(wú)力者，應(yīng)行健脾益氣、滋養(yǎng)肌肉之理[14]。予以人參健脾丸、歸脾湯、參苓白術(shù)散等加減，使脾氣健運(yùn)，精、氣、血、津液生化有源，肌肉豐滿，肢體強(qiáng)健。

2.4 補(bǔ)益肺氣，溫養(yǎng)皮毛 《素問(wèn)·痹論》云：“衛(wèi)者，水谷之悍氣也，其氣慓疾滑利，不能入于脈也，故循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”，又《靈樞·本藏》云：“溫分肉、充皮膚、肥腠理、司開闔 ”，其中衛(wèi)氣屬于肺氣，在肺的主司之下，運(yùn)行周身，可以溫養(yǎng)肌肉、充實(shí)毛發(fā)，使肌肉堅(jiān)實(shí)、毛發(fā)光澤，感覺正常[15]。故治療時(shí)常以補(bǔ)益肺氣，涵養(yǎng)皮毛為治則，予四君子湯、補(bǔ)中益氣湯、補(bǔ)陽(yáng)還五湯等加減治療以感覺減退為主的CIPN。

2.5 益腎固精，補(bǔ)骨生髓 《類經(jīng)·痹癥》曰：“舉節(jié)不用而疼，汗出煩心”，為骨痹，是由于腎虛骨弱，風(fēng)寒濕邪痹著于骨以諸骨節(jié)疼痛、骨重不舉、屈伸不利、關(guān)節(jié)僵直不用、骨髓酸痛為主要臨床表現(xiàn)的一種疾病[16]。CIPN患者主要為藥毒入侵骨髓，加之久病虛弱，則生諸節(jié)重痛、屈伸不能，故應(yīng)以益腎固精，補(bǔ)骨生髓為大法，臨床上以六味地黃丸、固沖湯、封髓丹等化裁，強(qiáng)身健骨，改善疼痛等癥狀。

2.6 外用通絡(luò)藥浴方 CIPN患者手足麻木、骨節(jié)疼痛是最常出現(xiàn)的癥狀，臨床治療中不僅可以從五臟內(nèi)治法著手，還可以外加藥浴方，內(nèi)外同治，臨床效果更佳[17-18]。常用的藥浴方為：生黃芪30 g，桂枝15 g，干姜10 g，老鸛草30 g，地骨皮15 g，川椒10 g，川斷 30 g，紅花10 g，白芷15 g，牛膝 15 g，金銀藤30 g，伸筋草15 g，雞血藤30 g，姜黃10 g，徐長(zhǎng)卿15 g，骨碎補(bǔ)15 g，白芍40 g，生甘草15 g。此方不僅可以舒經(jīng)活絡(luò)，還可補(bǔ)腎強(qiáng)骨，調(diào)溫泡足、熨燙關(guān)節(jié)皆可。

3 典型病案

孫某，女，61歲。初診：2020年12月8日?；颊咧饕蚋姑浻诒本┽t(yī)院急診就診，查腔內(nèi)彩超：盆腔積液、子宮內(nèi)膜厚、右側(cè)附件混合回聲性質(zhì)待查、宮內(nèi)節(jié)育器；上腹部CT：大網(wǎng)膜增厚并多發(fā)小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移不除外、腹水；盆腔CT：盆腔大量積液，右側(cè)附件可疑增大，子宮肌瘤；胸部X線：雙側(cè)少量胸腔積液；CA125：1647 U/mL↑；CA199：482 U/mL↑；D-二聚體定量3575 ng/mL↑。遂于2020年12月9日北京醫(yī)院婦科住院，抽胸水檢查找到癌細(xì)胞示漿液性腺癌，綜合上述檢查，考慮右側(cè)卵巢漿液性癌。之后分別于2020年12月15日、2021年1月3日、2021年1月24日行3周期紫杉醇脂質(zhì)體270 mg+卡鉑550 mL新輔助化療，2021年2月19日再查盆腔增強(qiáng)CT：右側(cè)附件結(jié)節(jié)樣稍高密度影，大致同前，子宮肌瘤，原盆腔積液基本吸收；上腹部增強(qiáng)CT：大網(wǎng)膜增厚及結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移，較前明顯減輕，原腹水基本吸收；胸部X線：原雙側(cè)胸腔積液現(xiàn)已吸收；CA125：24 U/mL。于2021年2月21日行卵巢腫瘤滅瘤術(shù)(子宮+雙附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃)，盆腔內(nèi)未見殘留病灶R0，留置熱灌注管4根，分別自腹腔兩側(cè)引出，術(shù)后病理：右側(cè)卵巢漿液性癌，高級(jí)別，癌組織未見侵破卵巢被膜，癌周見多量沙碩體，并見出血及壞死，符合新輔助化療后中度腫瘤消退改變清掃淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌，大網(wǎng)膜組織中可見腺癌組織浸潤(rùn)，腹腔沖洗液找到腺癌細(xì)胞，HRD(-)，BRCA1/2(-)。術(shù)后2021年3月10日行1周期紫杉醇脂質(zhì)體270 mg+卡鉑550 mL，2021年4月1日、2021年4月22日、2021年5月15日分別行3周期紫杉醇脂質(zhì)體270 mg+卡鉑550 mL+貝伐珠單抗治療，2021年6月5日結(jié)療后上腹部+下腹部增強(qiáng)CT：大網(wǎng)膜增厚及結(jié)節(jié)影，考慮轉(zhuǎn)移，較前減輕；盆腔增強(qiáng)CT：(1)子宮和雙附件切除術(shù)后改變，新出現(xiàn)；(2)雙側(cè)髂血管旁淋巴管囊腫可能，新出現(xiàn)，左側(cè)為著，大小約4.5 cm×8.3 cm×11.5 cm(左右×前后×上下)。經(jīng)陰腹聯(lián)合超聲：子宮全切除術(shù)后；左髂窩淋巴囊腫，大小9.4 cm×5.8 cm×3.8 cm；D-二聚體定量3134 ng/mL↑。遂于2021年6月13日行第4次貝伐珠單抗400 mg治療，2021年6月29日經(jīng)人介紹于本院血液腫瘤科就診?？滔掳Y：手指疼痛、麻木，腹脹，痞滿，失氣得舒，大便黏，不爽，自汗，乏力，右側(cè)大腿疼痛，雙下肢無(wú)腫脹，納可，眠可，舌質(zhì)暗紫，苔薄，脈沉細(xì)。治法：活血化瘀。內(nèi)治法：黃芪30 g，桂枝10 g，茯苓30 g，桃仁10 g，白芍40 g，姜半夏10 g，黃連6 g，黃芩15 g，生姜10 g，黨參20 g，煅赭石15 g，蘇子10 g，炒萊菔子15 g，陳皮15 g，厚樸15 g，酒大黃10 g，貓爪草20 g，燙水蛭6 g，炒神曲20 g，酒蓯蓉30 g，川牛膝20 g，芡實(shí)20 g。14劑，煎服法：顆粒沖服，每日1劑，早晚分服。外治法：生黃芪30 g，桂枝15 g，干姜10 g，老鸛草30 g，地骨皮15 g，川椒10 g，川斷 30 g，紅花10 g，白芷15 g，牛膝 15 g，金銀藤30 g，伸筋草15 g，雞血藤30 g，姜黃10 g，徐長(zhǎng)卿15 g，骨碎補(bǔ)15 g，白芍40 g，生甘草15 g。14劑，配制：將上藥混勻，粉碎，裝入布袋中，放入鍋中，加水煮開，小火慢煮30 min，取出藥水，調(diào)溫泡手。

二診：2021年8月5日，手指疼痛、麻木、腹脹稍減輕，右側(cè)下肢腫痛、牽扯痛，淋巴結(jié)腫脹，納少，聲嘶，大便不凈感，眠可，舌質(zhì)淡，舌體胖大，苔薄，脈沉細(xì)。內(nèi)治法：黃芪30 g，茯苓30 g，白芍60 g，炙甘草10 g，姜半夏10 g，黃連6 g，黃芩15 g，生姜6 g，黨參20 g，煅赭石15 g，炒萊菔子15 g，陳皮15 g，厚樸15 g，酒大黃6 g，燙水蛭6 g，炒神曲20 g，川牛膝20 g，芡實(shí)20 g，僵蠶10 g，桔梗10 g，乳香10 g，豬苓30 g。14劑，煎服法：顆粒沖服，每日1劑，早晚分服。外治法同上。

三診：2021年9月2日，手指疼痛大減，麻木稍減輕、淋巴結(jié)腫脹大減，腹脹稍減輕，頭暈，納可，聲嘶，大便不爽，2-3日1行，入眠難，早醒，舌質(zhì)暗淡，苔薄，脈沉細(xì)。內(nèi)治法：黃芪40 g，茯苓30 g，白芍60 g，炙甘草10 g，姜半夏10 g，黃連6 g，黃芩15 g，生姜6 g，黨參20 g，煅赭石15 g，炒萊菔子15 g，陳皮15 g，厚樸15 g，酒大黃6 g，燙水蛭6 g，炒神曲20 g，川牛膝20 g，芡實(shí)20 g，桔梗10 g，乳香10 g，豬苓30 g，生磁石30 g，天麻20 g，鉤藤20 g。14劑，煎服法：顆粒沖服，每日一劑，早晚分服。外治法同上。

四診：2021年10月26日，手指疼痛、麻木基本消失，右髂淋巴結(jié)腫大流水，9cm縮小到2cm，大網(wǎng)膜結(jié)節(jié)消失，下肢疼痛腫脹消失，CA125正常，胸悶，咽干，鼻干燥流涕，無(wú)口苦，反酸燒心，納可，眠可，二便調(diào)，舌質(zhì)暗淡，苔薄，脈沉細(xì)。內(nèi)治法：黃芪40 g，茯苓30 g，白芍60 g，炙甘草10 g，姜半夏10 g，黃連6 g，黃芩15 g，黨參20 g，炒萊菔子15 g，陳皮15 g，厚樸15 g，酒大黃6 g，燙水蛭6 g，炒神曲20 g，川牛膝20 g，芡實(shí)20 g，豬苓30 g，海螵蛸30 g，浙貝母10 g，知母20 g，桂枝10 g，蘇子15 g。14劑，煎服法：顆粒沖服，每日1劑，早晚分服。外治法：同上。其后患者多次復(fù)診，每因病情變化調(diào)整用藥，至今患者未述疼痛、麻木。

4 小結(jié)

CIPN中醫(yī)證屬“痹證”范疇，本文從五臟論述CIPN，以“五臟”化“五精”的角度，講述CIPN與五臟的關(guān)系，提出“五臟皆令人痹”，進(jìn)一步提出疏泄肝氣、滋養(yǎng)心脈、健脾益氣、補(bǔ)益肺氣、益腎固精的內(nèi)治法，同時(shí)佐以外用通絡(luò)藥浴方，共奏舒經(jīng)活絡(luò)之功，用來(lái)指導(dǎo)臨床的新思路，擬為借鑒。