祝雯，尚莉麗

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230038 2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

支氣管哮喘是兒童常見的慢性喘息性疾病，以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，臨床上表現(xiàn)為反復(fù)的喘息、胸悶、氣促、咳嗽等癥狀[1]。西醫(yī)治療哮喘主要依賴于支氣管舒張劑及激素治療，然存在一定局限性[2]。支氣管哮病屬中醫(yī)“哮喘”范疇，傳統(tǒng)辨證理論治療哮喘強調(diào)整體狀態(tài)調(diào)節(jié)，缺乏對效應(yīng)指標的精準治療。

尚莉麗是全國優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才、安徽省中醫(yī)藥學(xué)會兒科專業(yè)委員會主任委員，擅長運用中西醫(yī)結(jié)合療法治療兒童呼吸道疾病。在中醫(yī)藥的傳承與創(chuàng)新之路上，尚莉麗研習(xí)并運用仝小林院士的“態(tài)靶學(xué)術(shù)”思維，從態(tài)靶論治哮喘患者的病理狀態(tài)，尋求疾病的關(guān)鍵靶點，力求簡便廉驗的精準治療。現(xiàn)將其治療經(jīng)驗總結(jié)如下。

哮喘的“態(tài)”與調(diào)態(tài)

“態(tài)”是指宏觀的病理狀態(tài)，是疾病發(fā)作的內(nèi)在因素，是對人體內(nèi)環(huán)境狀態(tài)、動態(tài)、態(tài)勢的總結(jié)[3]。尚莉麗臨證多年，縱觀哮喘患兒急性期-緩解期的疾病變化，總結(jié)出哮喘患兒可表現(xiàn)出寒態(tài)、熱態(tài)、濕態(tài)、虛態(tài)四種。根據(jù)不同狀態(tài)進行調(diào)節(jié)，以達到機體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡。

1 寒態(tài)

多數(shù)患兒哮喘初次發(fā)作多為外感誘發(fā)，患兒肺氣本虛，于天氣變化時寒邪入體，上犯于肺，引動體內(nèi)伏痰，阻塞氣道，痰氣交結(jié)，發(fā)為哮喘。《癥因脈治·哮病》：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼 ……或有時令之風(fēng)寒束其肌表，則哮喘之癥作矣?！贝穗A段患兒出現(xiàn)喉中哮鳴，呼吸急促，痰少咳不出或咳吐清稀痰液，形寒怕冷，舌淡苔白等寒邪束肺之景象，尚莉麗將其歸為“寒態(tài)”，寒則熱之，治療上推薦使用小青龍湯作為調(diào)態(tài)主方，可溫肺散寒、調(diào)和營衛(wèi)、止咳平喘。

2 熱態(tài)

小兒“陽常有余”的生理特性造就了感邪易入里化熱的病理特征。哮喘患兒外寒失治、郁而化熱，或感受風(fēng)熱之邪，皆可導(dǎo)致起肺失宣降，氣機失調(diào)，伏痰化熱，氣道阻塞，進而發(fā)為“熱態(tài)”哮喘。臨床可有哮鳴，氣粗息涌，咳痰黏稠，口苦，口渴喜飲，或發(fā)熱，舌紅苔黃膩等。熱者寒之，尚莉麗指出，臨證當(dāng)辨痰熱孰輕孰重，可選用定喘湯（痰重于熱）或麻杏石甘湯（熱重于痰）等方劑進行調(diào)態(tài)治療。

3 濕態(tài)

患兒過食生冷、肥甘厚味，飲食不節(jié)，導(dǎo)致脾失健運，水濕凝聚，上傳于肺，亦可導(dǎo)致誘發(fā)哮喘?！夺t(yī)碥·喘哮》：“哮者……得之食味酸咸太過，滲透氣管，痰人結(jié)聚?！贝祟惢純罕憩F(xiàn)出哮鳴，喘息，痰白量多，咳吐不利，納差，舌苔白膩等中陽不運，痰濕積聚之象。尚莉麗將此時患兒的病理類型歸為“濕態(tài)”，臨床多用二陳湯合三子養(yǎng)親湯調(diào)節(jié)。兩方合用，旨在治痰先治氣，使氣暢津行，奏祛痰降逆，宣肺平喘之效。

4 虛態(tài)

哮喘緩解期的“態(tài)”主要為肺脾腎三臟功能不足。小兒臟腑嬌嫩，行氣未充，本為“稚陰稚陽”之體，在病理狀態(tài)下尤會表現(xiàn)出“三不足”之態(tài)。哮喘患兒先天稟賦不足，又因哮喘反復(fù)發(fā)作，致肺失宣降、脾失健運、腎不納氣。三者互為影響，可表現(xiàn)出肺脾氣虛、脾腎陽虛、肺腎陰虛之態(tài)。尚莉麗將此時患兒的病理類型總結(jié)為“虛態(tài)”。而從臨床觀察發(fā)現(xiàn)，緩解期患兒常表現(xiàn)出反復(fù)感冒，氣短自汗，神疲懶言，形瘦納差，面色少華或萎黃等衛(wèi)氣不固及脾胃虛弱癥狀。肺脾氣虛為哮喘患兒最常見的體質(zhì)類型[4]，累及腎者甚少。尚莉麗自擬健脾補肺化痰方，以肺脾同治、培土生金之法，健脾燥濕、補肺固表。通過調(diào)節(jié)病理狀態(tài)，可有效控制和減少控制哮喘發(fā)作[5]。

哮喘的“靶”與打靶

“靶”是指臨床的效應(yīng)指標，是藥物治療的具體靶點，包含了疾病外在的臨床表征和內(nèi)在的發(fā)病機制。“態(tài)靶結(jié)合”思維的重點及精髓就在臨床“打靶”，從而提高治療的靶向性和精準性。目前大多數(shù)學(xué)者認為哮喘的發(fā)病與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)，強調(diào)氣道慢性炎癥和氣道高反應(yīng)性是發(fā)病的核心[6]。但支氣管哮喘的具體發(fā)病機制目前尚不清楚，不同表型的哮喘發(fā)作機制可能不完全相同[7]。尚莉麗將中西醫(yī)思維融合，不斷更新兒童哮喘治療方法，在傳統(tǒng)辨證思維基礎(chǔ)上，利用現(xiàn)代診療技術(shù)及藥理學(xué)研究，分別在疾病、癥狀、臨床指標層面精準打靶。

1 病靶

在疾病層面，尚莉麗自擬“息風(fēng)止痙方”作為治療支氣管哮喘發(fā)作期的靶方。哮喘兒童體內(nèi)陽氣浮動，形成內(nèi)風(fēng)，外風(fēng)與內(nèi)風(fēng)相應(yīng)，引動伏痰，誘發(fā)氣道痙攣。故在臨床診療中，尚莉麗以葶藶子、僵蠶、地龍、全蝎四味息風(fēng)解痙、降氣定喘。葶藶子味辛、苦，性寒，為瀉肺平喘之要藥。動物試驗證實，葶藶子水煎液能有效緩解咳嗽，延長哮喘潛伏期，提高解痙率。僵蠶、地龍、全蝎皆為蟲類藥物，血肉有情之品。僵蠶，味咸、辛，入肝、肺經(jīng)，外可疏風(fēng)散邪，內(nèi)可息風(fēng)止痙，且兼化痰，故《本草思辨錄》：“僵蠶劫痰濕而散風(fēng)。”現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，白僵蠶中含有黃酮類成分[8]，其中槲皮素對哮喘具有明顯的保護作用[9]，山奈酚[10]則可調(diào)節(jié)促炎酶的活性和炎癥相關(guān)基因表達，從而起到很好的抗炎作用。地龍，性善走竄，可通肺絡(luò)、平喘息、清痰熱。張勝碧等[11]證實地龍?zhí)崛∫嚎蓽p輕肺部炎癥細胞浸潤。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)顯示，地龍可從多成分、多靶點、多途徑有效緩解氣道痙攣[12]。全蝎，蟲類搜剔之品，內(nèi)外風(fēng)兼治，常用于各種痙攣發(fā)作，為治風(fēng)之要藥。唐斌擎等[13]臨床研究使用全蝎蜈蚣中藥顆粒劑治療難治性哮喘，可改善臨床癥狀和肺功能，減輕氣道炎癥。尚莉麗指出，臨證須根據(jù)患兒病情及年齡調(diào)整用藥劑量。尤其注意全蝎為有毒之物，最大用量不宜超過3g。

太子參、白術(shù)、茯苓則作為哮喘緩解期的經(jīng)典靶藥組合。太子參歸脾、肺經(jīng)，可益氣健脾、生津潤肺。藥理結(jié)果顯示太子參乙酸乙酯部位抑制細胞趨化因子生成并促進分泌抗炎細胞因子，減輕氣道炎癥，降低肺氣道阻力，使肺順應(yīng)性升高[14]。白術(shù)健脾益氣止汗，細胞實驗[15]證實，其提取物可調(diào)節(jié)巨噬細胞的活性，降低多種炎性細胞因子的表達，從而發(fā)揮抗炎作用。茯苓健脾滲濕，入肺、脾、腎經(jīng)，其三萜成分PA可抑制促炎因子、調(diào)節(jié)酶、蛋白質(zhì)和相關(guān)信號通路實現(xiàn)抗炎和抗氧化作用[16]。三者培土生金，補而不滯，為健脾補肺之良藥。

2 癥靶

哮喘患兒最主要的癥狀及體征即喘息、哮鳴。氣道的慢性炎癥和高反應(yīng)性會促進粘膜下腺體分泌和平滑肌收縮，形成痰阻氣道，氣道痙攣?；純杭幢憩F(xiàn)出呼吸困難、喘息氣促、咳嗽咳痰、喉中哮鳴等。此時可酌情選用蜜紫菀、百部、枇杷葉配伍使用。紫菀、百部、枇杷葉是臨床上呼吸系統(tǒng)疾病常用靶藥，三藥藥性平和，常相須為用。紫菀長于化痰，《本草正》：“辛能入肺，苦能降氣，故治咳嗽上氣、痰喘?！笨疃ㄩL于止咳，《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主咳逆上氣，善喘，喉痹，諸驚癇，寒熱邪氣?！辫凌巳~長于降氣，《滇南本草》：“止咳嗽，消痰定喘，能斷痰絲，化頑痰，散吼喘，止氣促。”三者合用，既各有所長，又相得益彰，共奏化痰止咳平喘之效?？却瓱o論寒熱、虛實、新久皆可配伍使用。

3 標靶

支氣管哮喘發(fā)病機制尚不明確，且中藥為多靶點共同作用，故臨床上選取肺功能和呼出氣一氧化氮（FeNO）等輔助檢查結(jié)果作為哮喘的標靶。支氣管哮喘的基本病理變化為氣道慢性炎癥。炎性分泌物引起下呼吸道梗阻，呼氣功能受限，故會出現(xiàn)FEV1、FEV1/FVC、PEF等呼氣功能指標的下降；而氣道炎癥細胞會產(chǎn)生一氧化氮，故氣道炎癥越重，呼出氣一氧化氮（FeNO）濃度越高。尚莉麗以此二者為標靶，臨床上多選取可提高肺功能、改善FeNO指標的靶方 靶藥。

黃芪所含黃芪黃酮、黃芪皂苷、黃芪多糖類等[17]，均有抗炎作用，且能調(diào)節(jié)機體免疫平衡，還可通過抗氧化作用減輕應(yīng)激引起的肺部損傷。王偉等證實黃芪能顯著改善患兒肺功能[18]。尚莉麗自擬健脾補肺化痰方即以黃芪為主藥。動物實驗[19]表明，此方可降低大鼠血清VCAM-1、ICAM-1、VEGF的表達，也可通過抑制PDGF、ERK1/2/c-jun信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕氣道炎癥反應(yīng)。故敏勇等[20]通過臨床隨機對照研究，亦證實可明顯提升患兒的肺功能，減輕氣道的高反 應(yīng)性。

病案舉例

陳某，男，6歲，2021年11月5日初診。近2月出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，就診外院予以抗感染治療無效?？滔掳Y：咳嗽，晨起及夜間明顯，咳吐白色清晰痰液，流清涕，偶有噴嚏，無發(fā)熱及吐瀉?；純杭韧n麻疹病史。體格檢查：神清，精神可，咽紅，呼吸急促，兩肺可聞及哮鳴音，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈浮緊。輔助檢查：肺功能：小氣道功能重度受損（FVC：85.4%；FEV1：72.3%。PEF：58%）。西醫(yī)診斷：支氣管哮喘；中醫(yī)診斷：哮喘（寒哮）。治則：祛風(fēng)散寒，降氣平喘。診療：1.沙美特羅替卡松吸入粉霧劑50μg/100μg1噴2次/d；2.中藥：炙麻黃5g，炙甘草3g，細辛3g，姜半夏10g，桂枝6g，干姜3g，炒白芍10g，炒杏仁10g，醋五味子6g，葶藶子10g，僵蠶10g，地龍10g；×7劑，早晚分服。

2021年12月7日二診。訴服藥7劑后癥狀明顯緩解，現(xiàn)患兒無明顯咳嗽、咳痰，無喉間哮鳴，平素多汗，易反復(fù)呼吸道感染，納食一般，大便先干后稀。舌淡、苔薄白，脈緩。輔助檢查：肺功能：小氣道功能正常（FVC：87.0%、FEV1：99%、PEF：71.8%）。治療上繼用沙美特羅替卡松吸入粉霧劑50μg/100μg1噴2次/d；中藥：黃芪20g，太子參8g，茯苓6g，炒白術(shù)8g，白扁豆10g，山藥10g，薏苡仁10g，桔梗8g，陳皮6g，炙甘草6g，砂仁5g ；×14劑，早晚分服。

按：該患者既往蕁麻疹病史，現(xiàn)反復(fù)咳嗽2月余，晨起及夜間明顯；經(jīng)抗感染治療無效，而抗哮喘治療可明顯好轉(zhuǎn)；雙肺可聞及哮鳴音；結(jié)合肺功能檢查可診斷為支氣管哮喘（急性發(fā)作期）。而中醫(yī)分析，患兒肌膚柔嫩，藩籬不固，加之先天稟賦異常，感受邪氣后遷延不愈。此次發(fā)作時外邪引動伏痰，據(jù)癥狀、體征辨為“寒態(tài)”，態(tài)靶同治，采用小青龍湯為主方，加上“靶藥”葶藶子、僵蠶、地龍降氣化痰、熄風(fēng)解痙，能有效減輕哮喘發(fā)作。而緩解期患兒表現(xiàn)出多汗易感，納差等肺脾腎三臟功能不足的“虛態(tài)”，予以健脾補肺化痰方治療，方中重用黃芪補氣固表，太子參、白術(shù)、茯苓益氣健脾，旨在培土生金，提高患者肺功能。

結(jié)語

兒童態(tài)靶治療依然存在態(tài)強靶弱的特點，而靶方靶藥是要對相同靶向的中藥根據(jù)性味歸經(jīng)重新分類，再運用到態(tài)靶治療中。要做到態(tài)中寓靶，靶中調(diào)態(tài)，相互作用。而哮喘的發(fā)病機制及藥物對哮喘的靶點挖掘仍是今后研究的重點，中藥的精準打靶是我們今后努力的方向。