張立宏 張聲生 譚海成 常雄飛

摘要 目的：運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)研究黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的主要活性成分，預(yù)測活性成分的作用靶點(diǎn)、建立“藥對-活性成分-疾病-作用靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)，探討黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的潛在作用機(jī)制。方法：運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）篩選黃連-黃柏藥對的化學(xué)成分，借助人類基因數(shù)據(jù)庫獲取潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)靶點(diǎn)基因，將藥物作用靶點(diǎn)及疾病相關(guān)靶標(biāo)基因取交集，使用STRING數(shù)據(jù)庫對關(guān)鍵作用靶點(diǎn)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，通過Cytoscape軟件將結(jié)果可視化，借助DAVID數(shù)據(jù)庫對“黃連-黃柏”治療潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)靶基因基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析。結(jié)果：經(jīng)過篩選出黃連-黃柏藥對主要關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白34個(gè)和分子信號通路30個(gè)，包含PTGS2、IL6、CXCL8等關(guān)鍵基因及T細(xì)胞受體、 核因子κB、NOD樣受體、Toll樣受體信號通路。結(jié)論：黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎是多靶點(diǎn)、多個(gè)信號通路共同調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，預(yù)測其潛在作用機(jī)制為深入研究清熱法治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 黃連-黃柏藥對;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);潰瘍性結(jié)腸炎;信號通路;作用機(jī)制

Study on the Mechanism of Action of Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri in the Treatment of Ulcerative Colitis Based on Network Pharmacology

ZHANG Lihong1，3，ZHANG Shengsheng2，TAN Haicheng3，CHANG Xiongfei3

（1 Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine，Beijing University of Chinese Medicine on-the-job Applicants with the Same Level of Education as Graduate Student，Beijing 100105，China; 2 Digestive Disease Center，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Capital Medical University，Beijing 100010，China; 3 Gastroenterology Department，Beijing Shunyi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101300，China）

Abstract Objective：To apply network pharmacology research of couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri the main active ingredients in the treatment of ulcerative colitis，prediction of active ingredients targets，establish of“medicine-the active ingredient-disease-targets”，further discusses the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri potential mechanisms for the treatment of ulcerative colitis.Methods：Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology and Analysis Platform was used to screen the chemical constituents of the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri.The relevant target genes of ulcerative colitis（UC） were obtained with the help of human Gene database，and the key action targets of the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri in the treatment of ulcerative colitis were obtained by taking the intersection of drug action targets and disease-related target genes.The STRING database was used to construct protein interaction networks for key targets，and the results were visualized by using Cytoscape software.The DAVIDdatabase was used to analyze the functional and metabolic pathways of target genes related to the treatment of ulcerative colitis in the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri.Results：A total of 34 key target proteins and 30 molecular signaling pathways for the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri were screened.Main key genes such as PTGS2，IL6，CXCL8，and T cell receptor signaling pathway，NF-κB signaling pathway，NOD-like receptor signaling pathway and Toll-like receptor signaling pathway.Conclusion：The treatment of ulcerative colitis with the couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri is a complex process of multiple targets and multiple signaling pathways.The prediction of the potential mechanism provides theoretical basis for further study of the mechanism of action of the heat-clearing method in the treatment of ulcerative colitis.

Keywords Couple medicine Rhizoma Coptidis and Cortex Phellodendri; Network pharmacology; Ulcerative colitis; Signal pathway; Mechanism of action

中圖分類號：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.001

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是常見的消化系統(tǒng)疑難疾病之一，其發(fā)病原因不明，是一種由遺傳背景與環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的疾病，呈慢性的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，病變呈連續(xù)性，可累及結(jié)腸的不同部位，且臨床發(fā)病常常以發(fā)作、緩解和復(fù)發(fā)交替[1]。

根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀，屬于中醫(yī)“久痢”“痢疾”“腸澼”等范疇。該病的病因病機(jī)主要是脾氣虛，感受外邪及飲食失調(diào)是其誘因[2]。病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，病理因素主要由濕邪、熱毒、痰濁、血瘀等。該病在活動期多屬于實(shí)證，主要病機(jī)為濕熱內(nèi)蘊(yùn)，重度以熱毒為主，治以清熱解毒為主，方劑用白頭翁湯加減。黃連-黃柏藥對出自白頭翁湯（《傷寒論》）。通過查閱文獻(xiàn)表明白頭翁湯對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸病理有改善作用[3]，清熱法在潰瘍性結(jié)腸活動期及早期使用，其中尤以黃連、黃柏清熱燥濕之品為代表，《本草正義》有云“黃連大苦大寒，苦燥濕，寒勝熱，能泄降一切有余之濕火……”“黃柏主五臟腸胃中結(jié)熱，腸痔，止泄痢?！迸R證中善用二者為藥對[4]，且黃連-黃柏藥對對潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制尚不明確。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是集藥理學(xué)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)的一門新學(xué)科，通過構(gòu)建“疾病-基因-靶點(diǎn)-通路-藥物”網(wǎng)絡(luò)從整體角度分析藥物與機(jī)體疾病之間的作用機(jī)制[3]。本研究旨在運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對黃連-黃柏藥對治療UC的作用機(jī)制進(jìn)行初步探索研究，為日后的臨床及基礎(chǔ)研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 黃連-黃柏藥對的成分信息篩選及匯總 黃連-黃柏藥對的主要藥物組成是黃連、黃柏，使用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology And Analysis Platform，TCMSP）收集上述藥物的化學(xué)成分及靶點(diǎn)。在TCMSP中，設(shè)定藥物成分口服生物利用度（OB≥30%），類藥性（DL≥0.18）篩選出其藥物具有良好口服生物利用度和類藥性的活性成分。

1.2 活性成分作用靶點(diǎn)的獲取及收集 將整理出的“黃連-黃柏”藥物活性成分作用的靶點(diǎn)導(dǎo)入U(xiǎn)niProt，篩選出與人類相關(guān)的基因并進(jìn)行整理，得到活性成分作用靶點(diǎn)，使用Cytoscape 3.7.1軟件將活性成分-靶點(diǎn)作網(wǎng)絡(luò)圖。

1.3 潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)的收集 使用GeneCards數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫獲取與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)靶點(diǎn)基因，將2個(gè)數(shù)據(jù)庫的基因進(jìn)行去重整合。

1.4 “化合物-靶點(diǎn)-疾病”的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 利用Venny 2.1軟件將藥物的活性化合物對應(yīng)的靶點(diǎn)與疾病對應(yīng)靶點(diǎn)取交集，得到黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

1.5 關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 將藥物治療疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)上傳至STRING在線數(shù)據(jù)庫平臺得到PPI關(guān)系，將結(jié)果以TSV格式導(dǎo)出再將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行可視化，繪PPI網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)大小和顏色深淺反映Degree值。

1.6 關(guān)鍵靶點(diǎn)生物過程及通路分析 將關(guān)鍵靶點(diǎn)基因輸入DAVID數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行基因本體（GO）富集分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）富集分析，其中GO分析選擇生物過程（BP，Biological Process），細(xì)胞組分（CC，Cellular Component）和分子功能（MF，Molecular Function）。

2 結(jié)果

2.1 黃連-黃柏藥對的活性成分信息 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫檢索收集黃連、黃柏的化學(xué)成分，其中黃連化學(xué)成分48個(gè)，黃柏化學(xué)成分140個(gè)，最終得到188個(gè)化學(xué)成分。通過設(shè)定OB≥30%及DL≥0.18篩選，最終得到黃連的潛在活性成分14個(gè)，黃柏的潛在活性成分37個(gè)，整合去重后得到黃連有效活性成分10個(gè)，黃柏有效活性成分25個(gè)。見表1。通過TCMSP尋找到黃連的活性成分作用靶點(diǎn)為287個(gè)，黃柏的活性成分作用靶點(diǎn)為522個(gè)，使用UniProt將活性成分的作用靶點(diǎn)名稱導(dǎo)入進(jìn)行篩選，找出其與人類相關(guān)并已證實(shí)的基因，黃連的活性靶點(diǎn)對應(yīng)基因?yàn)?85個(gè)，黃柏的活性成分靶點(diǎn)對應(yīng)基因?yàn)?92個(gè)，篩選去重后得到207個(gè)靶點(diǎn)基因。

2.2 “活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建分析 將黃連、黃柏的有效活性成分進(jìn)行編號，發(fā)現(xiàn)其共同有效活性成分6個(gè)，即圖中所示A1-A6，分別是Berberine、Berberrubine、Magnograndiolide、Palmatine、Quercetin、Worenine將黃連、黃柏的有效活性成分35個(gè)及其活性成分靶點(diǎn)對應(yīng)的基因577個(gè)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.1軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化。見圖1。

2.3 潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)篩選 通過GeneCards平臺收集UC相關(guān)靶點(diǎn)基因，搜索到關(guān)于UC相關(guān)靶點(diǎn)4 812個(gè)，通過篩選設(shè)置Relevance score≥10.8，獲得靶點(diǎn)152個(gè);通過OMIM數(shù)據(jù)庫收集UC相關(guān)靶點(diǎn)基因?yàn)?07個(gè)，將2個(gè)數(shù)據(jù)庫的基因進(jìn)行去重整合，共獲得224個(gè)靶點(diǎn)基因。

2.4 “化合物-靶點(diǎn)-疾病”的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化分析 利用Venny 2.1軟件將“黃連-黃柏”的活性化合物對應(yīng)的207個(gè)藥物靶點(diǎn)與UC對應(yīng)的224個(gè)疾病靶點(diǎn)取交集，最終得到34個(gè)交集靶點(diǎn)基因。見圖2。關(guān)鍵靶點(diǎn)具體為IL10，TNF，IL1B，CXCL8，MPO，IL2，IFNG，CRP，TP53，IL4，TGFB1，RELA，ICAM1，PTGS2，AKT1，PPARG，MMP1，MMP9，VEGFA，NOS2，PTGS1，CHEK2，CCL2，DUOX2，CD40LG，F(xiàn)2，IL1A，CCND1，EGF，CDKN1A，HMOX1，SELE，CXCL10。

2.5 “黃連-黃柏”治療潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析 將韋恩圖獲得的34個(gè)藥物-疾病共同靶點(diǎn)上傳至STRING在線數(shù)據(jù)庫平臺得到蛋白互作關(guān)系。見圖3。設(shè)置置信度大于0.4，得到關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白34個(gè)，422條邊代表了蛋白之間的相互作用，將結(jié)果以TSV格式導(dǎo)出再將所得數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行可視化，繪制蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)。見圖4。以Degree數(shù)值反映節(jié)點(diǎn)的大小，其中度值越大，節(jié)點(diǎn)越大。度值排名前10位的有PTGS2、IL6、CXCL8、VEGFA、TNF、MMMP9、AKT1、CCL2、IL10、TP53。

2.6 關(guān)鍵靶點(diǎn)的GO富集分析 對關(guān)鍵靶點(diǎn)基因在DAVID網(wǎng)站中進(jìn)行GO富集分析。見圖5。P<0.05靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的生物過程主要有炎癥反應(yīng)，細(xì)胞對脂多糖的反應(yīng)，蛋白磷酸化的正調(diào)控，一氧化氮生物合成過程，對藥物的反應(yīng)，免疫反應(yīng)，凋亡過程的負(fù)調(diào)控，RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控，趨化因子的正調(diào)控，生物合成過程中基因表達(dá)的正調(diào)控，轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控，DNA模板正調(diào)控，序列特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性正調(diào)控，核因子κB活性正調(diào)控，脂多糖介導(dǎo)的信號通路，蛋白激酶B信號，負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖等。

2.7 KEGG通路分析 對關(guān)鍵靶點(diǎn)基因在DAVID網(wǎng)站中進(jìn)行KEGG通路分析。見圖6。P<0.05靶點(diǎn)關(guān)聯(lián)的通路主要有腫瘤壞死因子（TNF）信號通路，細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體的相互作用，低氧誘導(dǎo)因子-1信號通路，T細(xì)胞受體信號通路，產(chǎn)生IgA的腸道免疫網(wǎng)絡(luò)，核因子κB信號通路，NOD樣受體信號通路，Toll樣受體信號通路等。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎病因不明確，病情遷延難愈且反復(fù)發(fā)作，具有一定的癌變傾向，近年來我國的發(fā)病率呈上升趨勢。而臨床使用氨基水楊酸、激素等藥物治療，仍是以對癥治療及控制炎癥為主，長期療效并不樂觀。本團(tuán)隊(duì)在前期臨床研究中觀察中醫(yī)藥分期治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效，觀察組活動期予以清腸化濕方口服聯(lián)合灌腸方外治，緩解期予以扶正清腸方口服，若病情復(fù)發(fā)加用灌腸方，對照組給予美沙拉嗪腸溶片口服治療，結(jié)果中醫(yī)藥分期治療能有效改善輕、中度患者的臨床癥狀，治療中后期療效優(yōu)于西藥且能夠改善患者的生命質(zhì)量[5]，從而肯定了中醫(yī)藥在治療UC中具有其療效確切、不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢。

本研究體現(xiàn)了清熱法在UC治療中的運(yùn)用，尤其臨證中常用黃連-黃柏藥對，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)數(shù)據(jù)的挖掘，也為其治療UC進(jìn)行系統(tǒng)的預(yù)測，為以后的基礎(chǔ)研究奠定理論基礎(chǔ)，提供思路。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對黃連-黃柏藥對研究，結(jié)果二者潛在活性成分共35個(gè)，共同活性成分包括小檗堿、小檗紅堿、非洲防己堿、槲皮素、甲基黃連堿，提示這些成分是黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效活性成分。其中小檗紅堿是小檗堿的活性代謝產(chǎn)物，小檗堿通過調(diào)節(jié)核因子κB，JAK-STAT，MAPK等多條信號通路[6]，小檗紅堿抑制核因子κB轉(zhuǎn)運(yùn)來發(fā)揮抗炎作用[7]，進(jìn)而保護(hù)腸黏膜屏障，恢復(fù)機(jī)體正常免疫應(yīng)答;槲皮素可抑制T、B細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的分泌，具有良好的抗炎活性[8];非洲防己堿具有抗菌、抗炎、抗組胺、強(qiáng)心、抗癌的藥理作用;甲基黃連堿具有抗微生物、抗原蟲的藥理作用藥物[9]。黃連-黃柏藥對的潛在有效活動成分對應(yīng)207個(gè)靶點(diǎn)基因，運(yùn)用GeneCards平臺及OMIM數(shù)據(jù)庫收集UC相關(guān)靶點(diǎn)基因?yàn)?24個(gè)，將藥物及疾病靶點(diǎn)取交集后得到34個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)基因，其中排名前十的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因?yàn)镻TGS2、IL6、CXCL8、VEGFA、TNF、MMMP9、AKT1、CCL2、IL10、TP53，預(yù)測這些靶點(diǎn)在黃連-黃柏藥對治療UC中有重大的作用。這些關(guān)鍵靶點(diǎn)在治療UC中主要體現(xiàn)了以下的作用，如PTGS2/COX2（前列腺素內(nèi)過氧化物酶/環(huán)氧化酶-2）在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)方面起著至關(guān)重要的作用，已證實(shí)PTGS2在急性炎癥的啟動和解析過程中是動態(tài)調(diào)節(jié)的，并且是由巨噬細(xì)胞中的炎癥介質(zhì)刺激引起的[10]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）及腫瘤壞死因子（TNF）在急性期存在相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的異常。TNF有抗感染、調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)細(xì)胞增殖分化等功能，對機(jī)體具有一定保護(hù)作用，而高水平TNF是重要的炎癥介質(zhì)，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，引起局部炎癥反應(yīng)，IL-6參與細(xì)胞免疫、體液免疫的調(diào)節(jié)，在自身免疫、炎癥反應(yīng)等方面起重要作用。IL-10為一種抑制性淋巴因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞增殖分化、限制炎癥反應(yīng)[11]。PTGS2/COX2、IL-6、IL-10以及TNF均是與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，這也證實(shí)“黃連-黃柏”在治療潰瘍性結(jié)腸炎通過調(diào)控炎癥基因達(dá)到治療目的。CXCL8是炎癥趨化因子，目前已知是腫瘤增殖、血管生成和侵襲的誘導(dǎo)物[12]。VEGFA是血管內(nèi)皮生長因子A，具有調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成的作用[13]。MMMP9是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）家族中一員，是腫瘤細(xì)胞生存過程中的主要調(diào)控因子[14]，AKT1是AKT家族一員，可抑制凋亡和促進(jìn)細(xì)胞生長，影響腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡[15]。CCL2參與炎癥反應(yīng)、血管新生、損傷修復(fù)的過程，其參與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展，可直接作用于腫瘤細(xì)胞參與腫瘤血管形成[16]。CXCL8、VEGFA、MMMP9、AKT1以及CCL2均是與腫瘤增殖或血管形成相關(guān)基因，這也證實(shí)該基因與潰瘍性結(jié)腸炎具有癌變風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)。TP53基因現(xiàn)證實(shí)可作為惡性腫瘤早期診斷的分子標(biāo)記，對早期篩查具有重要意義[17]。

GO富集分析顯示關(guān)鍵靶點(diǎn)通過對機(jī)體的炎癥反應(yīng)，細(xì)胞對脂多糖的反應(yīng)，蛋白磷酸化的正調(diào)控，一氧化氮生物合成過程，凋亡過程的負(fù)調(diào)控，RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控，趨化因子的正調(diào)控，生物合成過程中基因表達(dá)的正調(diào)控，轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控，DNA模板正調(diào)控，序列特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性正調(diào)控，核因子κB活性正調(diào)控，脂多糖介導(dǎo)的信號通路，蛋白激酶B信號，負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖等在細(xì)胞中發(fā)揮作用。

通過KEGG通路分析顯示預(yù)測黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎在腫瘤壞死因子（TNF）信號通路，細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體的相互作用，低氧誘導(dǎo)因子-1信號通路，T細(xì)胞受體信號通路，產(chǎn)生IgA的腸道免疫網(wǎng)絡(luò)，核因子κB信號通路，NOD樣受體信號通路，Toll樣受體信號通路等過程中發(fā)揮作用。其中細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體相互作用基因涉及的信號通路主要體現(xiàn)在趨化因子家族、TNF家族、IL-10家族等，目前證實(shí)細(xì)胞因子通過影響機(jī)體基因表達(dá)、細(xì)胞膜通透性、生物酶活性及細(xì)胞骨架蛋白功能等介導(dǎo)細(xì)胞的多種生理病理過程[18]。NOD樣受體信號通路是免疫細(xì)胞識別病原體，發(fā)揮固有免疫效應(yīng)的主要信號通路，與其通路相關(guān)基因有NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β，馬克龍等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)三黃湯可下調(diào)NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表達(dá)水平，減輕腸道的炎癥反應(yīng)。Toll樣受體信號通路失調(diào)可導(dǎo)致慢性炎癥及腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，Toll樣信號通路異常激活可導(dǎo)致核因子κB信號通路的激活和TNF、IL-6等炎癥介質(zhì)的過度表達(dá)，還可以通過MMPs增加腫瘤細(xì)胞的侵襲[20]。以上這些通路都是黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的重要分子通路。

綜上所述，使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵靶點(diǎn)基因及信號通路的分析預(yù)測，可進(jìn)一步揭示黃連-黃柏藥對可能通過細(xì)胞因子-細(xì)胞因子受體的相互作用，T細(xì)胞受體信號通路，核因子κB信號通路，NOD樣受體信號通路，Toll樣受體信號通路等介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)趨化因子的正調(diào)控，生物合成過程中基因表達(dá)的正調(diào)控，NF-kappaB活性正調(diào)控，脂多糖介導(dǎo)的信號通路，負(fù)調(diào)控細(xì)胞增殖等，從而發(fā)揮其治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。然而，中藥治療潰瘍性結(jié)腸炎的機(jī)制復(fù)雜，為能更進(jìn)一步確切了解黃連-黃柏藥對治療潰瘍性結(jié)腸炎的分子作用機(jī)制和病理生理過程，仍需要進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究加以佐證。

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（2021-09-01收稿 本文編輯：魏慶雙）