1.引言

三叉神經(jīng)痛 (trigeminal neuralgia, TN) 主要表現(xiàn)為一個或多個三叉神經(jīng)分支出現(xiàn)短暫的電擊樣疼痛，可自發(fā)發(fā)生，也可由機械性刺激觸發(fā)。根據(jù)有無原發(fā)病（如多發(fā)性硬化或占位性病變），TN 可分為繼發(fā)性TN 和原發(fā)性TN。原發(fā)性又分為經(jīng)典型TN 和特發(fā)型TN。經(jīng)典型TN 和特發(fā)型TN 可進一步分為單純陣發(fā)性疼痛或伴隨性非陣發(fā)性疼痛。大多數(shù)病人最初可以通過藥物控制疼痛，因此藥物是治療TN 的首選方案。但仍有接近一半的TN 病人最終需要在10 年內(nèi)接受手術(shù)干預，包括微血管減壓術(shù) (micro vascular decompression, MVD)、伽瑪?shù)妒中g(shù) (gamma knife surgery, GKS) 等。此外，射頻熱凝 (radio frequency, RF)、球囊壓迫 (balloon compression, BC)、甘油神經(jīng)毀損術(shù)適合老年人和不接受或者不能耐受MVD 和GKS 的病人。盡管MVD可以長期緩解70%病人的疼痛，且術(shù)后無嚴重的感覺異常，但手術(shù)并發(fā)癥的風險較高。GKS 被認為可替代MVD，且療效相當，但30 天后開始起效，3個月后可緩解75%的疼痛，3 年內(nèi)可緩解50%的疼痛。由于設(shè)備原因及可能出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥，導致GKS 沒有廣泛應用。因此，經(jīng)皮手術(shù)仍然是目前治療TN 最常用的方法。

RF 技術(shù)以其高選擇性和良好的鎮(zhèn)痛效果，在臨床廣泛應用。但RF 治療費用昂貴（國外），對醫(yī)師的要求較高，術(shù)后出現(xiàn)感覺障礙的風險較高，并且治療中測試過程痛苦。BC 則相對更經(jīng)濟（國內(nèi)），需要全身麻醉，技術(shù)操作相對簡單，術(shù)后感覺障礙發(fā)生率較低。既往研究表明，約80%的病人經(jīng)BC 和RF 治療后可以緩解疼痛，但這些研究的結(jié)局評價指標不統(tǒng)一，無明確的定義。迄今為止，尚無規(guī)范比較BC 和RF 兩種治療方法的臨床試驗，最新的指南也指出兩種技術(shù)的優(yōu)劣缺乏數(shù)據(jù)支持。BC 治療是否能很好地緩解疼痛，能否控制非陣發(fā)性持續(xù)性疼痛，以及與傳統(tǒng)的RF 相比其不良反應是什么，目前仍不清楚。該研究將采用頭對頭隨機設(shè)計，以評估BC 相對于RF 在治療不同類型原發(fā)性TN 的優(yōu)勢、長期效果及不良反應。

2.方法

該研究為隨機、雙盲、頭對頭試驗，評估BC和RF 治療原發(fā)性TN 的效果。病人隨機分為BC 組和RF 組。術(shù)前和術(shù)后全程對病人進行疼痛、心理和生活質(zhì)量評估。主要的結(jié)果是術(shù)后6 個月內(nèi)的疼痛評分（0～10 分）。在納入了一半預估樣本后，即當33 名病人（62.1±9.4 歲）完成研究時，進行了預先計劃的中期分析。

另外，各種日齡雞都可能出現(xiàn)感染情況，尤其是雛雞和青年雞。雛雞一但感染雞痘后，死亡率較高，在病情嚴重的情況下甚至會達到50%的致死率。在發(fā)病情況上，秋季和早冬通常發(fā)病為皮膚型，而冬季則為黏膜型。

3. 結(jié)果

（1）描述性數(shù)據(jù)和基線評估：87 名病人接受了評估。33 人（25 名男性）被納入中期分析。57.6%的病人為三叉神經(jīng)第III 支疼痛，21 例病人為右側(cè)TN。兩組之間的主要基線變量無統(tǒng)計學差異。

厄瓜多爾礦業(yè)副部長費爾南多·貝納爾卡薩(Fernando Benalcázar)日前在澳大利亞舉辦的國際采礦和資源會議上表示，政府的一大戰(zhàn)略目標是在2021年將礦業(yè)對GDP貢獻率從目前的1.55%提升至4%。

（2）關(guān)于疼痛和相關(guān)因素的結(jié)果

（3）手術(shù)過程：所有病人均在術(shù)后24 小時內(nèi)出院。兩組病人術(shù)后疼痛無統(tǒng)計學差異：兩組病人術(shù)后均出現(xiàn)新的疼痛，但均可用普通鎮(zhèn)痛藥控制（強度和持續(xù)時間相似）。RF 治療的病人需要平均2～3個射頻周期，才能在三叉神經(jīng)痛區(qū)域達到痛覺減退。

次要結(jié)果：術(shù)后180 天，BC 組的疼痛程度高于RF 組（簡明疼痛量表-疼痛強度指數(shù)），但兩組無顯著差異 [BC 和RF 組，95% CI 分別為 (0.17,2.58) 和 (-0.63, 1.93)]。6 個 月 時，BC 組 和RF 組中，DN4 問卷陽性率分別為33.3%和60%。這些比例低于基線水平（BC 和 RF 組分別為88.9%和80%），但兩組之間無統(tǒng)計學差異。兩組間MPQ評分（BC 和RF 組基線時分別為12.89±1.71 和12.20±2.51,= 0.292；末次就診時分別為3.39±4.23和2.20±3.86,= 0.94）無統(tǒng)計學差異。疼痛麻木癥狀，RF 組感覺異常比BC 組多 （分別為2.08±1.99和3.97±1.96;= 0.017）。通過NPSI 問卷進行術(shù)后第1 次疼痛發(fā)作次數(shù)評估。RF 組完全無痛（疼痛緩解100%）的病人較BC 組數(shù)量多（分別為4.55±0.78 和5.00±0.00;= 0.015）。術(shù) 后30 天時，RF 組病人的感覺異常癥狀評分顯著高于BC 組(V2;= 0.01)，但這些癥狀在隨訪期間得到緩解(V5;= 0.294)。在90 天 (V4) 時，BC 組病人的NPSI 總分較低（9.61±15.2; RF 組為15.07±20.75;= 0.038），但在最后一次評估時，這種差異不再存在 (= 0.598)。盡管在末次就診時無統(tǒng)計學差異(= 1.0)，但非常滿意的病人比例兩組均有提高（BC和RF 組分別為88.9%和86.7%）。

從圖1中可以看出，不同樣本處理的揮發(fā)性鹽基氮含量初始值基本相近，貯藏第6天時，B組處理的揮發(fā)性鹽基氮含量明顯低于A組、C組。到貯藏14d時，B組處理的揮發(fā)性鹽基氮含量最低，僅為7.62mg/100g；其次為A組9.36mg/100g；C組處理達到了10.67mg/100g。

在手術(shù)風險和技術(shù)難度方面，消融手術(shù)優(yōu)于MVD，前者操作簡單、易于門診管理，且嚴重不良反應發(fā)生率低。但在大型醫(yī)療中心MVD 的治療效果相對更好。由于上述原因以及MVD 需要更長的學習曲線，病人大多接受經(jīng)皮消融手術(shù)。消融手術(shù)成已為TN 治療方案之一，最常用的術(shù)式為BC 和RF。盡管它們是比較安全的手術(shù)，但目前文獻中缺乏對其鎮(zhèn)痛效果的更深入和更標準化的評價。陣發(fā)性疼痛緩解的病人通常會經(jīng)歷其他類型的疼痛（如非陣發(fā)性）和不良反應（如皮膚麻木和咀嚼功能障礙），但大多數(shù)研究通常只報道復發(fā)率。該研究兩種干預措施對主要結(jié)局的影響并無統(tǒng)計學差異，但仍有一些技術(shù)問題值得關(guān)注：BC 治療需使用Fogarty 導管和全身麻醉，而RF 治療需要一次性電極、射頻儀和專業(yè)麻醉醫(yī)師來進行睡眠-覺醒-睡眠麻醉（需要術(shù)中評估毀損后的皮膚感覺）。RF 需要在每次射頻周期后進行皮膚感覺測試，以防止過度的傳入神經(jīng)阻滯和隨后可能出現(xiàn)的長期麻木。RF 需要更復雜的設(shè)備和特殊的條件，BC 則相對更為簡單，所需設(shè)備少，而且其具有和RF 相似的鎮(zhèn)痛效果。因此，在RF 缺乏專業(yè)知識和資源設(shè)備的中心應該考慮使用BC 來治療TN。

主要結(jié)果：兩組間主要研究結(jié)果比較無統(tǒng)計學差異(= 0.78)。時間序列分析 (google earth engine,GEE)中，該結(jié)果根據(jù)高于或低于5 進行分類。將過去24 小時內(nèi)最嚴重的疼痛水平重新分類為高于或低于2、3 或7，觀察到兩組的疼痛強度均隨時間降低。

目前IASP/IHS 的TN 亞分類是基于后顱窩的MRI 評估和神經(jīng)血管受壓(NVC)檢測。在該研究中，只有18%的病人進行了MRI 檢查。其余的病人通過CT 檢查排除了繼發(fā)性TN。眾所周知，25%的典型TN 病人在疼痛側(cè)的MRI 上可能無法檢測到NVC。這意味著樣本中可能包括更大比例的NVC病人。如果系統(tǒng)地進行MRI 評估，這些病人可能被歸類為經(jīng)典型TN。懷疑存在NVC 時必須進行MRI檢查，但其對消融手術(shù)病人的必要性仍有待確定。近期的指南中也指出，雖然MRI 檢查是評估三叉神經(jīng)微血管受壓的基礎(chǔ)（將原發(fā)性TN 歸類為經(jīng)典型，隨后可能行MVD 手術(shù)治療），但它并不是TN 診斷所必需的。

該研究首次采用前瞻性研究來探索原發(fā)性TN治療中BC 是否優(yōu)于RF。結(jié)果提示兩組間的主要結(jié)果無顯著差異。長期以來，TN 如何選擇治療一直存在爭議，雖然卡馬西平有助于控制疼痛癥狀，但大部分病人不良反應明顯或者未能獲得滿意的疼痛控制。經(jīng)皮手術(shù)已在臨床應用40 余年，但無確切證據(jù)表明哪種方法能更有效地控制TN 疼痛，以及不同治療的安全性是否存在差異。大量研究曾報道TN 的消融治療（包括RF 與BC），但主要研究結(jié)局的測量方法差異大、異質(zhì)性較高，難以進行歸納分析。此外，多數(shù)研究分析中并未考慮到TN 疼痛的特征，例如疼痛發(fā)作頻率、強度、藥物用量減少以及非陣發(fā)性疼痛。

該研究中樣本量基于先前TN 手術(shù)中效應量進行估算。根據(jù)該研究結(jié)果進行事后分析表明，如果兩種干預措施之間的疼痛緩解確實存在差異，則臨床試驗中每組需要大量參與者，大于迄今為止所有TN 研究中納入的病人總和。一項大型研究在25 年內(nèi)招募了1600 例病人，結(jié)果表明兩種技術(shù)的臨床療效差異并不明顯。

4. 討論

歷朝歷代的達官貴人為其傾倒，無數(shù)文人騷客為其作賦吟詩，佳話迭出。先秦時期的和石璧、魏晉南北朝時期的陶淵明醉石、北宋時期米芾、蘇東坡對石頭的癡愛等等趣聞軼事，無不積淀成中華石文化傳統(tǒng)不可多得的寶貴遺產(chǎn)。

以陣發(fā)性疼痛為主但在基線時伴有持續(xù)性疼痛的病人分別占BC 組的66.7%和RF 組的53.3%。末次評估中，比例分別為5.6%和20% (= 0.308)?；€時單純陣發(fā)性疼痛的病人在BC 組為16.7%，RF 組為40% (= 0.239)。隨訪后，這些比例分別為72.2%和66.7% (= 0.730)。其他結(jié)果如情緒、生活質(zhì)量和用藥兩組之間無顯著差異，見補充文件(http://links.lww.com/PAIN/ B 174)。28%的上頜部TN病人和26%的下頜部TN 病人伴有非陣發(fā)性疼痛。術(shù)后6 個月時，這一比例分別為57%和79%。

（5）效果與樣本量：在每組受試者達到計劃人數(shù)的一半時進行預先計劃的中期分析，以評估研究方案的安全性和效果。該研究的功效為4.7%。根據(jù)本次試驗的結(jié)果更新了樣本量，使用廣義估計方程估計在后續(xù)試驗中檢測組間差異所需的樣本量（功效為80%和0.05 的顯著性水平），每組的樣本量為1457，因此無法確定BC 和RF 之間對TN 治療的臨床價值差異。因此，在研究人員與外部科學委員會召開會議后，該研究因無效而停止。

（4）盲法評估：由于術(shù)中疼痛可能造成盲法的偏倚，因此對手術(shù)過程中的疼痛進行評估。BC 組和RF 組（范圍從0～10）分別為 (1.33±2.06)和(4±2.27)，(= 0.02)。完成治療后，BC 組中44.4%的病人能夠說出他們被分配到了哪個組，其中66.7%的病人是正確的。在RF 組，兩個問題的比例均為37.5% (= 0.35)。當病人被問及是否愿意再次接受手術(shù)時，BC 組和RF 組的比例分別為55.5%和50%。結(jié)果均無統(tǒng)計學意義(= 1.0)。

TN 特有的陣發(fā)性疼痛性質(zhì)給量化疼痛帶來了挑戰(zhàn)，陣發(fā)性的疼痛不適合通過常規(guī)視覺模擬評分法量表或數(shù)字評分法量表進行評估。非陣發(fā)性伴隨痛是TN 綜合征的公認特征。根據(jù)持續(xù)非陣發(fā)性疼痛的頻率，TN 分為TN1 或經(jīng)典型TN，以陣發(fā)性疼痛為主；TN2 或非典型TN，50%以上時間伴隨持續(xù)性疼痛。事實上，TN 病人經(jīng)常有繼發(fā)性的非陣發(fā)性疼痛，其在藥物和手術(shù)試驗中較少被評估。該研究使用NPSI 評估陣發(fā)性和非陣發(fā)性疼痛，以克服這一局限，NPSI 可以對不同的疼痛癥狀進行特定評分。結(jié)果表明BC 和RF 治療后均降低了陣發(fā)性和非陣發(fā)性疼痛的水平，且兩組之間無顯著性差異。與基線相比，病人手術(shù)治療后非陣發(fā)性疼痛的比例有所降低，在末次就診時，兩組之間無統(tǒng)計學差異。這些初步的結(jié)果表明，這兩種手術(shù)方法對持續(xù)疼痛的療效相似。TN 中的持續(xù)疼痛可能由多種原因造成的，既往研究中并未對此進行專門評估，這對相應的研究結(jié)果也可能會產(chǎn)生影響。此外，非陣發(fā)性疼痛在三叉神經(jīng)下頜支病人中的比例更高，可能是導致術(shù)后咀嚼無力的原因。

該研究還發(fā)現(xiàn)，與BC 組相比， RF 組病人盡管術(shù)后4 周時疼痛發(fā)作較少，但感覺異常的發(fā)生率相對更高。這可能是經(jīng)皮射頻治療后的不良反應之一，但癥狀可在1 個月后消退。此外，接受BC 治療的病人在90 天時的NPSI 總分較低，盡管這不是該研究的主要結(jié)果，但證實了BC 治療較少導致皮膚感覺障礙。需要注意地是，在末次評估中兩組差異消失。

該研究存在一些局限性。首先是可能存在盲法偏倚，盡管嘗試對隨機分組的受試者進行設(shè)盲，但在手術(shù)過程中使用疼痛問卷結(jié)果表明，接受RF 治療的受試者可能更容易確定其分組情況。盡管RF組在手術(shù)過程中疼痛評分更高，但其他的評估未顯示兩組間存在任何差異，所以并不能確定盲法未正確實施。其次，6 個月的隨訪期相對較短，可能未能涵蓋所有的復發(fā)時間。然而，選擇這個時間是因為其符合慢性疼痛的范圍（3 個月），同時保持了研究的雙盲。此外，樣本相對較小，該研究基于先前TN 試驗進行估計，但沒有不同消融治療之間直接比較的相關(guān)研究數(shù)據(jù)可供參考。一項Cochrane 薈萃分析表明，TN 介入治療相關(guān)研究的最大問題是缺乏標準化的臨床結(jié)局。該研究中根據(jù)既往研究結(jié)果直接計算檢驗效能，可能并不完全恰當。不過，該研究的結(jié)果可用于為將來的研究提供更精確的檢驗效能。

4.4.2 顆粒物濃度預報月變化。從圖25～圖30可以看出，模式預報顆粒物濃度的月變化呈現(xiàn)峰谷峰的趨勢。

該研究顯示RF 和BC 均可以有效治療原發(fā)性TN，二者無明顯差異。但評估兩種術(shù)式的優(yōu)劣，最關(guān)鍵的還是取決于術(shù)者的手術(shù)技術(shù)、熟練程度以及治療參數(shù)的選擇，包括RF 的溫度和時長，BC 的壓力及時長等參數(shù)。綜上所述，RF 與BC 均是推薦用于治療原發(fā)性TN 的有效手段。