細(xì)胞死亡是生命中至關(guān)重要的事件。感染和傷害會(huì)導(dǎo)致溶解性細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡后釋放的生物活性介質(zhì)向局部微環(huán)境發(fā)出“危險(xiǎn)信號(hào)”，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、炎癥和組織損傷。甲羥戊酸(mevalonate, MVA)通路是一個(gè)重要的、高度保守的動(dòng)態(tài)代謝途徑。該研究發(fā)現(xiàn)，法尼基焦磷酸(farnesyl pyrophosphate, FPP)一種MVA 通路的代謝中間體，作為新的“危險(xiǎn)信號(hào)”，通過作用于瞬態(tài)受體電位陽離子通道 (cation channel transient receptor potential melastatin 2, TRPM2) 介導(dǎo)胞外鈣離子內(nèi)流過載，從而誘發(fā)急性細(xì)胞死亡。主要結(jié)果：①在合成的五種MVA 代謝中間體，F(xiàn)PP 效果最穩(wěn)定，劑量依賴性地誘導(dǎo)急性細(xì)胞死亡；②FPP 的上述作用，不依賴于其已知的下游代謝物，但依賴于細(xì)胞外鈣離子的進(jìn)入。進(jìn)一步膜片鉗實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PP 通過激活TRPM2 通道，誘導(dǎo)急性細(xì)胞死亡；③在大腦中動(dòng)脈栓塞(MCAO)小鼠，F(xiàn)PP 出現(xiàn)明顯的累積；④將FPP 注射于正常小鼠的海馬和紋狀體，可以引起明顯的梗塞灶；⑤局部給予辛伐他汀或唑來膦酸以減低FPP的含量，或者給予TRPM 抑制劑，均可明顯減輕MCAO 小鼠的梗塞灶體積。結(jié)論：FPP 是一種誘發(fā)急性細(xì)胞死亡的新 “危險(xiǎn)信號(hào)”。FPP/TRPM2信號(hào)軸以及MVA通路在缺血性腦卒中造成的細(xì)胞損傷中發(fā)揮重要作用。該研究具有潛在的臨床治療價(jià)值，也為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究提供新思路和新靶點(diǎn)。（Chen J, Zhang XC, Li LP,Farnesyl pyrophosphate is a new danger signal inducing acute cell death. PLoS Biol, 2021,19(4):e3001134. 北京大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所，劉風(fēng)雨 譯）