胡雪凌，尹東閣，王開心，劉曼婷，蔡夢如，董曉旭，曲昌海，尹興斌，倪 健

（北京中醫(yī)藥大學 中藥學院，北京 100029）

中藥毒性理論歷史悠久，它不僅是中藥藥性理論的重要組成部分，也是指導臨床安全用藥的重要依據(jù)[1-3]。2020 年版《中國藥典》在中藥傳統(tǒng)毒性分級的基礎上，結合現(xiàn)代藥理學結論，將中藥分為“大毒”“有毒”“小毒”“無毒”四個等級，以指導毒性中藥的臨床合理使用。然而近年來中藥制劑不良反應事件頻發(fā)[4]，含有毒性中藥的中成藥備受關注，本研究將通過對2020 年版《中國藥典》中毒性中藥與相關中成藥的質(zhì)量標準進行分析，了解毒性中藥的質(zhì)量控制現(xiàn)狀，探討這些質(zhì)量標準的特點與問題，以期為毒性中藥與相關中成藥的質(zhì)量標準提高提供參考和借鑒。

1 2020 年版《中國藥典》中毒性中藥收載情況

1.1 2020 年版《中國藥典》中毒性中藥的品種和數(shù)量

對2020 年版《中國藥典》（一部）“藥材及飲片”部分收載的毒性中藥進行統(tǒng)計并分析來源，結果見表1。

由表1 可見，2020 年版《中國藥典》（一部）“藥材及飲片”部分中共收載毒性中藥83 種，其中大毒10 種、有毒42 種、小毒31 種。由圖1 可知，毒性中藥主要是植物藥，占比84%[5]。

圖1 毒性中藥來源Fig. 1 Toxic source of Traditional Chinese medicine

表1 2020 年版《中國藥典》中毒性中藥收載情況Tab. 1 Collection of toxic Chinese medicines in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia

1.2 2020 年版《中國藥典》（一部）毒性中藥的質(zhì)量控制內(nèi)容

對2020 年版《中國藥典》（一部）“藥材與飲片”中毒性中藥飲片規(guī)格、含量測定、限量檢查和用法用量進行了統(tǒng)計，結果見表2。

由表2 可知，大毒中藥除鬧羊花均有含量測定且6 種設置了最大值；只有紅粉有限量檢查。有毒中藥中制川烏、附子、朱砂、制草烏、輕粉、雄黃、蓖麻子7 種有相關限量檢查，占有毒中藥的16.7%；12種沒有含量測定，占29%。小毒中藥均無限量檢查，18 種沒有含量測定，占58%。

表2 《中國藥典》2020 年版毒性中藥質(zhì)量控制情況Tab. 2 Quality standards for toxic Chinese medicines in the 2020 edition of the Chinese Pharmacopoeia

目前，對毒性中藥有毒成分及其含量的研究還不夠深入，且大多數(shù)中藥毒性機制尚不明確，這對藥物的安全性評價帶來了很大的困難。有毒礦物中藥均有明確的含量測定指標與限量檢查，這與其被闡明的化學成分有關；鬧羊花是唯一既無含量測定也無限量檢查規(guī)定的大毒中藥，目前僅能確認其有毒成分為二萜類，這類成分種類多含量低，缺乏對其毒理學與臨床的研究，質(zhì)量標準空缺較多[6-7]。要把中藥毒性評價與現(xiàn)代毒理學研究方法結合起來，利用斑馬魚模型[8]、體外細胞模型等方法以及血清藥物實驗觀察、藥物流行病學調(diào)查、中藥毒代動力學研究觀察等新的實驗觀察方法對毒性中藥進行更加深入的研究，完善質(zhì)量標準，為其使用提供科學支撐[9-12]。

來源于同一藥材的不同炮制品也展現(xiàn)出不同的毒性[13]，如生斑蝥對斑蝥素含量要求為不少于0.35%，米斑蝥要求為0.25%～0.65%；附片與炮附片要求雙酯型生物堿含量不超過0.020%，而淡附片要求其含量不超過0.010%[14]。目前，已有制川烏、制草烏、巴豆霜等飲片單獨建立質(zhì)量檢測標準，其中制川烏、制草烏毒性等級與原品種不同，這提示中藥炮制對于中藥毒性有重要影響，同時對于其減毒作用機制以及其飲片毒性等級的判定仍需進行深入研究。

不同毒性分級的中藥在劑量與用法上也有較大差異，大毒與有毒中藥常外用或炮制后用于丸散，規(guī)定用量相對較小，而小毒中藥的規(guī)定用量相對較大，如九里香用量為6 ～ 12 g，接近無毒中藥的用量[15]。

1.3 2020 年版《中國藥典》“藥材及飲片”未收載毒性中藥飲片規(guī)格

在對2020 年版《中國藥典》（一部）中毒性中藥進行統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)一些在 “成方制劑”部分收載中成藥處方中出現(xiàn)而沒有在“藥材與飲片”收載的毒性中藥飲片規(guī)格，見表3。2020 年版《中國藥典》中有12種“藥材與飲片”未收載毒性中藥飲片規(guī)格，共涉及中成藥36 種，其中“腰痛寧膠囊”下附有“馬錢子粉 （調(diào)制）”的質(zhì)量標準，其毒性為大毒，“痹祺膠囊”下附有“馬錢子粉”的質(zhì)量標準，未寫明毒性，其余飲片規(guī)格均無質(zhì)量標準要求與明確的毒性分級。含有制半夏的中成藥有18 種；半夏的炮制品清半夏、姜半夏、法半夏均無毒，而制半夏的毒性并未說明，這會對其臨床使用造成影響。

表3 2020 年版《中國藥典》（一部）“藥材與飲片”未收載毒性中藥飲片規(guī)格Tab. 3 The toxic Chinese medicine decoction pieces specifications that the Chinese Pharmacopoeia 2020 edition of "Medicinal materials and Decoction pieces" does not contain

2 含毒性中藥的中成藥收載情況

2.1 含不同等級毒性中藥中成藥的收載情況

2020 年版《中國藥典》（一部）共收載中成藥1 607 種，其中含有毒性中藥的中成藥508 種，占總量的31.6%，與2015 年版《中國藥典》相比新增34 種：芪明顆粒、活血止痛軟膠囊、萬靈五香膏、芪珍膠囊、芪黃通秘軟膠囊、小兒咳喘靈口服液、芪蛭降糖片、桂附地黃口服液、杏蘇止咳口服液、五?；酒?、射麻口服液、風濕骨痛片、四方胃膠囊、生白合劑、金嗓開音顆粒、消癥丸、通竅耳聾丸、安腦片、婦科養(yǎng)榮丸、婦康寶口服液、金蟬止癢膠囊、乳塊消顆粒、脈絡疏通丸、脈絡疏通顆粒、銀黃清肺膠囊、痔瘡膠囊、跌打七厘片、喉疾靈片、舒肝丸、強力天麻杜仲丸、強力枇杷膠囊、強力枇杷露。

2.1.1 含大毒中藥的中成藥 將含有大毒中藥的中成藥數(shù)量、含量測定、限量檢查、使用注意與日處方量進行統(tǒng)計，結果見表4。

表4 含大毒中藥的中成藥Tab. 4 Traditional Chinese medicine preparations containing poisonous traditional Chinese medicine

含川烏、草烏的中成藥全部為外用制劑，均無含量測定要求。10 種含川烏的中成藥僅天和追風膏有烏頭堿限量檢查要求，8 種含草烏的中成藥中有3 種有限量檢查要求。含川烏的中成藥有3 種沒有注意事項，含草烏的有1 種沒有注意事項。雖然這些制劑均外用，但在含有大毒中藥的情況下其注意事項也應說明。含馬錢子與馬錢子粉的制劑均有使用注意，由于士的寧毒理明確，其含量測定與限量檢查規(guī)定也較完整[16]。在可計算每日處方量的藥物中僅4 種含馬錢子粉的藥物超出2020 年版《中國藥典》要求的劑量，但是它們均有含量檢查要求與注意來保證用藥安全。

含大毒藥物的中成藥外用制劑多[17]，超量制劑少，對于含量測定與限量檢查的要求這些制劑的質(zhì)量標準中注意事項仍有所缺乏；同時，對于不便公布詳細處方的中成藥，如正骨水和仁青芒覺，可以考慮公開這類制劑中毒性中藥的日處方量或者加入毒性中藥的含量測定與限量檢查來達到促進中成藥用藥安全的目的。

2.1.2 含有毒中藥的中成藥 將含有毒中藥中成藥的數(shù)量、含量測定、限量檢查、使用注意與日處方量情況進行統(tǒng)計，結果見表5。

表5 含有毒中藥的中成藥Tab. 5 Traditional Chinese medicine preparations containing toxic Chinese medicines

含有毒中藥中成藥的質(zhì)量控制中限量檢查要求較寬松。除制川烏、附子、制草烏、雄黃與罌粟殼外，其余制劑在檢查項中沒有與此相關的限量檢查；僅有11 種中成藥有含量測定要求。其中，罌粟殼由于含有嗎啡和可待因等生物堿而具有麻醉性、毒性與成癮性，是麻醉藥品管理品種中唯一的中藥飲片[18]。含有罌粟殼的中成藥均未出現(xiàn)超量情況，且在注意中往往有“不宜久服”等提示，有含量檢查要求的制劑數(shù)量也較多[19]。除含雄黃的中成藥有17 個超量外，含其余有毒中藥的中成藥超量情況均較少。

2.1.3 含小毒中藥的中成藥 統(tǒng)計含有小毒中藥中成藥的數(shù)量與含量測定、限量檢查、使用注意與日處方量情況，結果見表6。

表6 含小毒中藥的中成藥Tab. 6 Traditional Chinese medicine preparations containing small poisonous traditional Chinese medicines

在含有小毒中藥的中成藥沒有限量檢查要求，有含量檢測要求數(shù)量少、超量使用藥物較少、有注意項數(shù)量較多，可能與這類制劑應用更加廣泛且易得有關。

2.2 含有烏頭類中藥的中成藥

烏頭類中藥來源于毛茛科烏頭屬，是目前臨床使用廣泛的毒性中藥，其中川烏、草烏、制川烏、制草烏、附子被2020 年版《中國藥典》收錄。川烏、草烏為大毒中藥，其余為有毒中藥。烏頭類中藥中的毒效成分為烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿三種雙酯型二萜生物堿；單酯型生物堿毒性較低，仍具有活性；氨基醇類生物堿幾乎無毒[20-23]。雙酯型生物堿性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水、加熱易被水解或分解，使C8 位上的乙?；饣蚍纸猓ヒ环肿哟姿?，得到相應的苯酰胺單酯型生物堿；進一步加熱水解后苯甲?；凰猓ヒ环肿颖郊姿岷螳@得對應的氨基醇類烏頭原堿[24-25]?；趯躅^類中藥毒性進行的大量基礎研究，其毒性成分明確，炮制減毒機制清晰，所以不同飲片的限量檢查與含量測定范圍明確，見表7。

表7 烏頭類中藥質(zhì)量標準Tab.7 Quality standard of Aconite traditional Chinese medicine

在此研究基礎上含烏頭類中藥的中成藥質(zhì)量標準更加準確詳細且有針對性[26-27]，而基于烏頭類中藥的毒理學研究與ADR 報告可以完善其注意項，如雙酯型生物堿具有心臟毒性[28-29]，老年患者、小兒患者、肝腎功能不全患者慎用；與腎上腺素、強心苷、心得安、利血平、嘌呤類藥物也不宜同時使用等[30]。

3 討論

通過對2020 年版《中國藥典》（一部）中收錄的含毒性中藥的中成藥進行總結，發(fā)現(xiàn)含有有毒與小毒中藥的中成藥質(zhì)量標準往往缺少對毒性中藥的限量檢查與含量測定；大毒藥物雖然限量檢查與含量測定較完備，但使用注意不夠詳細。毒性中藥的質(zhì)量標準的建立基于飲片的質(zhì)量標準，飲片限量檢查與含量測定的缺乏導致相關制劑無法對該藥進行有效的質(zhì)量控制，所以加強對毒性中藥的基礎研究十分必要。同時對于未被收錄于“藥材與飲片”部分的飲片需加大關注，以免在實際生產(chǎn)與使用過程中因其毒性等級不明確而產(chǎn)生分歧。

在統(tǒng)計過程中，許多毒性中藥用于丸劑。由于劑型的特殊性，加入輔料的質(zhì)量與水或蜜水泛丸后丸重往往無法準確計算，這種不確定性將影響患者在使用制劑時的準確性，造成毒性中藥超劑量使用。對于不方便公布完整處方的制劑建議公布處方中毒性中藥的種類與其最大日處方量，方便其使用與管理，降低聯(lián)用風險，避免因超劑量而產(chǎn)生不良反應[31-32]。毒性中藥往往是效-毒雙向作用的，表中僅統(tǒng)計了毒性中藥日處方量超量情況，而大多數(shù)制劑中毒性中藥日處方量往往低于《中國藥典》“藥材與飲片”部分規(guī)定的處方量，這樣的劑量能否達到臨床治療效果還需要對臨床用藥進行深入研究，避免單純因為載藥量或制劑工藝原因降低毒性中藥劑量而導致其療效降低的情況[33-35]。

含毒性中藥的中成藥注意項下較為簡略，多數(shù)注意項只強調(diào)孕婦使用的問題，對于小兒、老人、哺乳期婦女、心臟病患者、肝腎功能不全患者、運動員等特殊人群的使用需要補充[36]。可運用藥物流行病學與大數(shù)據(jù)等方法，收集相關ADR 報告，結合最新的毒理學研究進展豐富相關項目。

4 結論

毒性中藥使用歷史悠久，范圍廣泛，但是其基礎研究仍然薄弱，目前急需對含毒性中藥的中成藥質(zhì)量標準中的限量檢查與含量測定進行補充，同時加強對毒性中藥毒性成分的化學與毒理學研究，明確毒性分級標準，為毒性中藥與相關中成藥的質(zhì)量標準提高提供參考和借鑒。