高敏 李啟俊 蔣文功 呂路

廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院腎內科，廣州 510080

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者的心血管疾病發(fā)病率高于非CKD人群，心力衰竭（heart failure，HF）發(fā)作的風險也隨著腎功能的下降而逐步增加。左心室舒張功能不全（left ventricular diastolic dysfunction，LVDD）會影響CKD患者HF的發(fā)病率和病死率。心導管檢查是評估左心室舒張功能的金標準，但缺點是有創(chuàng)，且存在費用及設備的限制，不能常規(guī)使用。超聲心動圖已成為評估左心室舒張功能的重要手段，然而該檢查在一些基層單位仍不能開展。

紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是一種簡單、廉價的血液學檢查的常規(guī)參數(shù)，反映循環(huán)中紅細胞大小的變異性，有證據(jù)提示RDW是HF患者預后的有力預測指標，但在LVDD人群中的研究報道不多。本研究通過超聲心動圖評估不同分期的CKD患者的左心室結構和功能，探討CKD患者的RDW與LVDD的相關性，評估RDW對CKD患者的LVDD的預測價值，為早期診斷和干預提供臨床依據(jù)。

對象與方法

1、研究對象

選取2015年1月至2020年2月在廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院住院并行超聲心動圖的成年CKD患者。采用簡化的MDRD軟件公式估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。本研究為單中心的回顧性研究，研究符合臨床倫理，取得廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會的審核批準。排除標準：（1）急性HF；（2）急性心肌梗死；（3）心肌??；（4）嚴重感染；（5）持續(xù)性房顫；（6）嚴重心包積液；（7）嚴重心臟瓣膜病變；（8）CKD基礎上的急性腎損傷；（9）自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

2、研究方法

2.1、臨床資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般資料（年齡、性別、體質量、身高、吸煙史、原發(fā)疾病、血壓等），病史（糖尿病、冠心病、高血壓病等病史）、輔助檢查（超聲心動圖檢查、血常規(guī)、血生化等檢查）。所有的血液樣本均是清晨空腹時采集，然后送至院內檢驗科及核醫(yī)學科放免室進行化驗。使用深圳邁瑞B(yǎng)C-6800全自動血液細胞分析儀檢測血常規(guī)，使用日本HITACHI 7180型全自動生化分析儀檢測血清白蛋白（ALB）、肌酐（SCr）、尿酸（UA）、血清鈣（Ca）、磷（P）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、胱抑素C（CysC）、高敏肌鈣蛋白I（hs-CTnI），使用美國雅培i2000SR全自動化學發(fā)光免疫分析儀測量腦鈉肽（BNP），使用瑞士羅氏Cobas e601型全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測全段甲狀旁腺激素（iPTH）和血清鐵蛋白（SF）。

2.2、超聲心動圖檢測心臟結構和功能 超聲心動圖由廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院心臟超聲科的醫(yī)生操作，使用美國PHILIPSSONOS 5500彩色超聲多普勒測定左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVDd）、E峰減速時間（Edeceleration time，DT）、收縮末期容積（end-systolic volume，ESV）、舒張末期容積（end-diastolic volume，EDV）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、縮短分數(shù)（fractional shortening，F(xiàn)S）、室 間 隔 厚 度（interventricular septal thickness，IVST）、二尖瓣血流舒張早期與瓣環(huán)運動峰值速度比值（E/e′）、二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度（e′）、二尖瓣血流的舒張早期和晚期速度峰值比值（E/A），推算左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。根據(jù)Devereux和Reichek公式計算左心室心肌重量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）：公 式①LVM（g）=1.04×［（IVST+LVPWT+LVDd）3-LVDd3］-13.6；公式②體表面積（BSA）（m2）=0.006 1×身高（cm）+體質量（kg）-0.152 9；公式③LVMI（g/m2）=LVM/BSA。根據(jù)2016年歐洲心臟協(xié)會頒布的專家共識［1］及2018年中國心力衰竭診斷和治療指南［2］綜合評定，本文LVDD的診斷標準為：LVEF正常的患者符合以下條件兩項以上：1.平均E/e′≥13；2.e′平均值（室間隔和游離壁）＜9 cm/s；3.三尖瓣最大反流速度＞2.8 m/s；4.左 房 容 積指 數(shù)＞34 ml/m2；5.LVMI≥115 g/m2（男 性）或95 g/m2（女性）。

3、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。連續(xù)變量進行正態(tài)性檢驗，依據(jù)數(shù)據(jù)分布類型，呈正態(tài)分布的計量資料使用均數(shù)±標準差（±s）進行統(tǒng)計描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）進行統(tǒng)計描述，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，兩組間比較使用卡方檢驗。采用Spearman秩相關進行相關性分析。LVDD的影響因素分析采用二分類logistic回歸分析。使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）和 曲 線 下 面 積（area under curve，AUC）評估RDW對LVDD的預測價值。

結 果

1、兩組患者的一般資料

納入132例患者，其中CKD 1～2期6例、CKD 3期25例、CKD 4期21例、CKD 5期80例。左心室舒張功能正常組有59例，LVDD組有73例，LVDD發(fā)生率為55.3%?；颊叩脑l(fā)病包括：糖尿病腎病52例（39.4%）、高血壓性腎病10例（7.5%）、慢性腎小球腎炎62例（46.9%），其他原因包括梗阻性腎病、高尿酸性腎病和骨髓瘤腎病共8例（6.1%），原發(fā)病在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。LVDD組收縮壓較左心室舒張功能正常組高（P=0.030），LVDD組合并冠心病的患者較非LVDD組的多（P=0.037），兩組間在年齡、性別、舒張壓、BMI、高血壓、糖尿病、血液透析、吸煙史方面差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組慢性腎臟病患者的基礎資料比較

2、兩組間生化指標的比較

LVDD組RDW水平較非LVDD組明顯升高（P=0.028），兩組在Hb、UA、eGFR、ALB、TC、TG、HDL、LDL、CysC、SF、iPTH、Ca、P、Ca×P等方面差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組慢性腎臟病患者的生化指標的比較

3、兩組間超聲心動圖相關指標的比較

兩 組 在LVDd（P=0.001）、e′（P=0.004）、LVMI（P=0.010）、ESV（P=0.050）、EDV（P=0.001）、SV（P=0.001）、E/e′（P=0.001）方面差異均有統(tǒng)計學意義，其中LVDD組患者LVMI、E/e′明 顯 高 于 非LVDD組，e′低 于 非LVDD組，見表3。

表3 兩組慢性腎臟病患者的超聲心動圖相關指標的比較[M（P25，P75）]

4、RDW與臨床指標的相關性分析

E/e′（r=0.205，P=0.019）、IVST（r=0.333，P＜0.001）、P（r=0.175，P=0.048）、Ca×P（r=0.248，P=0.005）、CysC（r=0.431，P＜0.001）、BNP（r=0.304，P=0.015）與RDW呈正相關，eGFR（r=-0.293，P=0.001）、Hb（r=-0.255，P=0.003）與RDW呈負相關。LVEF、LVMI、Ca、ALB、iPTH等指標與RDW無明顯相關。

5、E/e′與臨床指標的相關性分析

LVDd（r=0.218，P=0.012）、LVMI（r=0.181，P=0.046）、ESV（r=0.258，P=0.003）、EDV（r=0.219，P=0.012）、E/A（r=0.429，P＜0.001）、P（r=0.193，P=0.048）、Ca×P（r=0.109，P=0.005）、CysC（r=0.215，P＜0.001）、RDW（r=0.205，P=0.019）與E/e′呈正相關。e′（r=-0.277，P=0.002）、eGFR（r=-0.384，P=0.001）、Hb（r=-0.350，P=0.003）、TC（r=-0.246，P=0.011）、LDL（r=-0.194，P=0.046）與E/e′呈負相關。LVEF、DT、BNP、CTnI、SF、UA、HLD、TG等指標與RDW無明顯相關。

6、多因素logistic回歸分析

以LVDD為因變量，以UA、收縮壓、冠心病、iPTH、Hb、eGFR、LVMI、ALB、RDW為自變量評估其對研究對象發(fā)生LVDD的影響，最終，得出的logistic模型差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），該模型能正確分類80.4%的研究對象，模型的靈敏度為80.0%，特異度為80.6%。多因素logistic回歸分析顯示RDW是LVDD的危險因素，Hb是LVDD的保護因素，見表4。

表4 132例慢性腎臟病患者左心室舒張功能不全危險因素的logistic回歸分析

7、ROC分析

為了評估RDW對CKD患者LVDD的預測價值，我們進行了ROC分析，結果顯示：RDW的AUC為0.612，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.028）。RDW預測LVDD的靈敏度為78.9%，特異度為50.8%。見圖1。

圖1 紅細胞分布寬度（RDW）對132例慢性腎臟病患者左心室舒張功能不全預測價值的受試者工作特征曲線（ROC）

討 論

心血管疾病是影響CKD患者壽命和生存質量的關鍵因素。經年齡校正后，CKD患者的心血管疾病病死率仍高于普通人群10～20倍。HF是CKD患者常見的心血管并發(fā)癥，65歲及以上的CKD患者的HF患病率接近26%，而無CKD的患者的HF患病率為6%。心臟舒張功能不全占心血管并發(fā)癥的40%～60%，即使在早期的慢性腎功能不全患者中，也觀察到LVDD。舒張性HF，又稱射血分數(shù)保留型或射血分數(shù)正常型HF，是指患者有氣促、呼吸困難、水腫等HF的癥狀、體征，左心室收縮功能正常，但存在LVDD的證據(jù)（如左心室充盈壓升高、左心室充盈異常）。本研究發(fā)現(xiàn)超過一半的CKD患者存在LVDD，CKD 1～3期的患者的LVDD患病率也超過30%。目前CKD合并LVDD的具體機制仍不明確，可能的原因包括內皮功能障礙、炎癥級聯(lián)反應、尿毒癥毒素、繼發(fā)于壓力超負荷的心臟重塑等。相對于收縮性HF，糖尿病在舒張性HF患者中更為常見［3］。糖尿病患者的高胰島素血癥、循環(huán)脂肪因子、細胞因子以及氧化應激會導致微血管疾病、血管炎癥和內皮功能障礙，促進舒張性HF的形成。本研究也發(fā)現(xiàn)，LVDD組高血壓、糖尿病的患病率高于非LVDD組，但可能由于樣本量不足，兩組差異無統(tǒng)計學意義。

超聲心動圖是無創(chuàng)評估左心室舒張功能的基礎檢查。在臨床工作中，E/e′比值常被作為簡便的評價左心室舒張功能的指標。E/e′值可預測CKD患者LVDD等心血管事件發(fā)生率及其病死率［4］，同時，E/e′值也是評價血液透析患者左心室舒張功能的可靠指標［5］。本研究發(fā)現(xiàn)E/e′與LVMI呈正相關，LVMI作為左心室肥厚的一項主要指標，間接反映了心臟重塑的嚴重程度，隨著左心室肥厚的進展，心肌細胞外基質明顯增加，功能性心肌細胞被纖維化瘢痕組織代替，引起心肌纖維化，導致左心室順應性降低和左室舒張功能受損。

RDW是一種簡單、易獲得的血液檢查的常規(guī)參數(shù)，大多數(shù)實驗室的RDW的正常值范圍是11%～15%。RDW降低無臨床意義，而RDW升高則反映了紅細胞體積異質性升高，提示紅細胞功能受損或壽命改變。RDW不僅是區(qū)分貧血病因的有效指標，RDW還和冠心病、HF、心房纖顫、腦卒中、外周動脈疾病、膿毒血癥等疾病的預后有關［6-8］。RDW對包括收縮性HF在內的各種心血管疾病的預后均具有重要的預測作用。隨著RDW的增大，CKD患者及血液透析患者的全因死亡率也增加［9-10］。有研究表明，舒張性HF患者的RDW水平升高，且與腦鈉肽前體（NT-proBNP）和左心室充盈壓升高有關［11］。Senthong等［12］的研究發(fā)現(xiàn)，RDW與左心室舒張末期壓力、BNP密切相關，RDW有助于識別LVDD的患者。本研究表明，LVDD組的RDW水平高于非LVDD組，logistic回歸分析顯示RDW與LVDD獨立相關，RDW每增加1%，CKD患者LVDD的風險增加0.247倍。成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23）是一種骨骼衍生的磷調節(jié)激素，在CKD患者的鈣、磷和維生素D代謝中起重要作用，F(xiàn)GF23可能參與了導致充血性HF的心臟病理性肥大的進展，F(xiàn)GF23與CKD患者的心血管疾病病死率和全因死亡率之間也存在關聯(lián)［13-14］。RDW增大與FGF23裂解增加相關，而鐵代謝及炎癥可能是FGF23與RDW之間相關性的潛在機制［15］。此外，本研究顯示RDW預測LVDD的AUC為0.612，靈敏度78.9%，特異度50.8%，單獨檢測RDW對CKD患者并發(fā)LVDD的預測價值有限，臨床上應聯(lián)合其他指標綜合評估CKD人群的左心室舒張功能。

本研究所得的樣本數(shù)量小，且為單中心研究，存在一定的偏倚，尚需更多的研究，尤其是前瞻性研究來證實RDW在CKD患者并發(fā)LVDD的作用，以便為臨床早期發(fā)現(xiàn)和干預LVDD提供理論依據(jù)?？傊?，CKD患者較容易發(fā)生LVDD，檢測RDW對于預測CKD患者并發(fā)LVDD有一定的價值。