錢明月 張浩江 葛中林 于善花

連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內科，連云港 222000

卒中目前是世界范圍內最主要的致死和致殘性疾病，在我國也上升為第一位的疾病，隨著我國老齡化的加劇這種情況有加重的趨勢，其中缺血性卒中占據(jù)70%～80%，短暫性腦缺血發(fā)作作為缺血性卒中的重要亞型，大部分因癥狀輕微和預后良好易被忽視，而目前研究認為部分短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者在短期內尤其是7 d內發(fā)生缺血性卒中風險為12%，90 d內發(fā)生風險最高可達20%左右［1］，因此需要臨床醫(yī)生以及患者高度重視TIA。目前研究認為炎性反應在缺血性卒中發(fā)生中發(fā)生重要作用已被廣泛認可。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種新型的動脈硬化的炎癥因子，和動脈粥樣硬化的全過程密切相關，研究表明其和缺血性卒中包括TIA各個方面如卒中復發(fā)、嚴重程度以及預后均有密切關系［2-3］。既往研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、TIA和小卒中后早期血管事件有關［4］，而對于Lp-PLA2和TIA后早期卒中復發(fā)風險的關系研究較少。因此我們開展一項隊列研究，旨在探討TIA患者入院后血清Lp-PLA2濃度和其短期內出現(xiàn)早期卒中發(fā)生的關系。

資料與方法

1、一般資料

回顧性連續(xù)收集2015年8月至2019年11月在連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內科住院的TIA患者。根據(jù)患者出院3個月后隨訪是否發(fā)生卒中分為卒中組28例和非卒中組151例，卒中組均為缺血性卒中，出血性卒中發(fā)生為0例?；颊呒凹覍僦橥馇液炇鹬橥鈺?；本研究經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

2、納入及排除標準

納入標準：（1）符合《短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識更新版（2011年）》［5］的診斷標準；（2）能夠完善臨床和實驗室檢查以及3個月后隨訪。排除標準：（1）入院后經(jīng)頭顱磁共振檢查證實為腦梗死、腦出血或者蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；（2）入院后證實為癲癇、低血糖以及其他非血管因素所致類TIA患者；（3）臨床檢查資料不全者；（4）入院前2周內有明顯感染、惡性腫瘤、免疫疾病或存在嚴重臟器功能不全者；（5）拒絕簽署知情同意書者；（6）失訪患者。

3、基線資料收集

所有入組患者完善基線資料收集。（1）人口學和基線資料包括性別、年齡、ABCD2評分、高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中病史、缺血性心臟病史、吸煙史和飲酒史；（2）實驗室檢查：空腹血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白和同型半胱氨酸和Lp-PLA2；（3）血管形態(tài)評估：數(shù)字減影血管造影（DSA）、CT血管造影術（CTA）、磁共振血管成像（MRA）或頸部血管彩超。

4、Lp-PLA2標本采集和檢測

所有患者實驗室檢查為入院日次清晨空腹、禁煙和禁酒8 h以上抽取肘靜脈血，由連云港市第二人民醫(yī)院檢驗科完成上述檢查。Lp-PLA2檢測為采血后乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，4 000 r/min（離心半徑為7 cm），離心10 min后取上清液貯存待檢，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，檢測敏感度為0.1μg/L，批內變異系數(shù)為7%，批間變異系數(shù)為10%。

5、血管影像學評估

根據(jù)DSA、CTA、MRA或頸部血管彩超評估顱內外血管，狹窄率≥50%定義為存在血管狹窄；頸動脈斑塊性質判定：采用連云港市第二人民醫(yī)院彩色多普勒超聲診斷儀入組患者進行雙側頸動脈檢查，由2名副主任及以上級別的超聲影像科醫(yī)生共同檢測，判定斑塊為穩(wěn)定性或非穩(wěn)定性，判定不一致采用協(xié)商解決。

6、卒中發(fā)生的判定

所有TIA患者出院3個月后通過面對面或者電話隨訪方式確定卒中發(fā)生時間和性質，如性質不能確定根據(jù)患者住院資料確定卒中類型。

7、統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0版本數(shù)據(jù)包進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（IQR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或者Fisher精確檢驗。多變量logistic回歸分析確定卒中發(fā)生的獨立影響因素。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析Lp-PLA2濃度預測TIA后早期卒中的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1、一般資料

研究期間共納入符合入組標準的TIA患者198例，排除入組資料不全9例、非卒中性死亡2例、失訪8例，剩余179例患者納入本次研究，卒中組28例和非卒中組151例，其中男100例，女79例，年齡為46～82（66.2±7.8）歲。

2、基線資料單因素分析

卒中組患者基線收縮壓、血清Lp-PLA2水平、癥狀持續(xù)時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊分布均高于非卒中組，而雙抗血小板使用率低于非卒中組（均P＜0.05）；其他因素分布差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組短暫性腦缺血發(fā)作患者人口統(tǒng)計學及臨床資料比較

3、多變量logistic回歸分析

將表1中P＜0.1變量納入logistic回歸分析，基線收縮壓、血清Lp-PLA2水平、癥狀持續(xù)時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊、雙抗血小板治療為自變量，以卒中復發(fā)為因變量，建立多變量logistic回歸分析模型，結果顯示，基線收縮壓、LP-PLA2、癥狀持續(xù)時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊為卒中發(fā)生的獨立危險因素，雙抗血小板治療為卒中發(fā)生的保護性因素。見表2。

表2 179例患者短暫性腦缺血發(fā)作后早期卒中風險的多變量logistic回歸分析

4、Lp-PLA2預測卒中發(fā)生風險的ROC

ROC分析顯示，Lp-PLA2預測卒中發(fā)生風險的曲線下面積為0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），最佳截斷值為212.6μg/L，靈敏度為85.66%，特異度為52.67%，見圖1。

圖1 血清Lp-PLA2預測179例患者短暫性腦缺血發(fā)作后早期卒中風險的ROC

討 論

目前由于缺血性卒中高發(fā)病率給家庭和社會帶來沉重的負擔引起廣泛關注，TIA因癥狀輕微以及預后良好容易被患者以及臨床醫(yī)生所忽視，事實上TIA是缺血性性卒中發(fā)生的危險性最高的因素之一尤其在1周內的發(fā)生率最高，目前臨床上廣泛使用ABCD2評分對于TIA患者發(fā)生缺血性卒中進行危險分層病采取相應的預防措施能顯著降低TIA后卒中事件的發(fā)生風險［6］，但是ABCD2評分的危險因素并不全面，因此我們開展此項研究納入更為廣泛為影響因素探討影響TIA后卒中復發(fā)的影響因子。本研究證實基線收縮壓、LP-PLA2、癥狀持續(xù)時間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊為卒中發(fā)生的獨立危險因素，雙抗血小板治療為卒中發(fā)生的保護性因素。

目前研究認為TIA發(fā)生的機制主要為血流動力學和微栓塞學說，本研究證實血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊為卒中發(fā)生的獨立危險因素，其中血流動力學改變和血管狹窄密切相關，不穩(wěn)定斑塊的脫落和微栓塞也密切相關，進而證實TIA發(fā)生的上述2種機制。而目前關于炎性反應參與動脈硬化的研究得到廣泛認可，高脂血癥和炎性反應是動脈粥樣硬化的病理生理學重要機制，魏嬋娟等［7］研究證實中性粒細胞和淋巴細胞比值與TIA后卒中復發(fā)密切相關，當中性粒細胞與淋巴細胞比值為2.84是預測卒中發(fā)生的敏感度和特異度分別為80.0%和69.5%，這提示炎癥因子在其中的作用也證實可以作為TIA后卒中復發(fā)的預測因素。而Lp-PLA2作為炎癥因子在動脈粥樣硬化中的作用主要是與低密度脂蛋白結合，促進動脈粥樣硬化斑塊形成，同時也可以作為斑塊的水解酶，促進不穩(wěn)定斑塊形成以及斑塊破裂脫落以及發(fā)生栓塞事件［8］。Lin等［4］研究發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2是短暫性腦缺血發(fā)作復發(fā)和輕型卒中復發(fā)的危險因素；Zhou等［9］研究Lp-PLA2濃度和卒中的炎癥程度相關。本研究在上述研究基礎上單獨探討Lp-PLA2濃度在TIA患者90 d內與卒中復發(fā)的關系，研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2濃度為212.6μg/L預測卒中發(fā)生的曲線下面積為0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），靈敏度和特異度分別為85.66%和52.67%；與此同時我們研究還發(fā)現(xiàn)卒中復發(fā)組存在高濃度Lp-PLA2的同時，血管狹窄和不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生率也更高，支持血流動力學和微栓塞學說。

本研究還證實目前臨床上對于TIA患者進行危險分層的ABCD2評分對于TIA后卒中的復發(fā)有很好的預測價值（OR=3.793，95%CI：1.759～5.183，P＜0.001），仍然是我們臨床中非常實用的工具，已被多項研究證實ABCD2評分對于TIA預后的判斷有實用價值［10-11］，與此同時我們把ABCD2評分進行單獨比較發(fā)現(xiàn)癥狀持續(xù)時間≥60 min（OR=2.456，95%CI：1.891～4.056，P=0.047）也是TIA后卒中復發(fā)的獨立危險因素，這一點值得我們思考，目前研究認為對于高危風險短暫性腦缺血發(fā)作患者雙抗治療能有效降低卒中的發(fā)生風險［12］，假如患者ABCD2評分較低但是癥狀持續(xù)時間≥60 min，期待后續(xù)的研究進一步證實癥狀持續(xù)時間≥60 min在預測TIA發(fā)生卒中中的意義。本研究納入研究人群整體ABCD2評分偏高，也證實了雙抗治療能有效降低TIA患者卒中的復發(fā)，與研究結果相符合［12］。

本研究豐富了TIA患者臨床危險分層除ABCD2評分以外還有炎癥因子，該項檢查簡單可行臨床常用，但本研究也有一定的不足之處：（1）本研究為單中心小樣本回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；（2）回歸模型中影響因素納入不全。期待高質量前瞻性研究進一步證實二者之間的關系，總之本研究證實了Lp-PLA2是短暫性腦缺血發(fā)作患者出現(xiàn)卒中復發(fā)的獨立危險因素，且對卒中發(fā)生有一定的預測價值，臨床上值得重視和推廣。