王 浩， 白 璇， 藺慕會

急性缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，具較高致殘率和致死率，該病常累及患者額葉皮質(zhì)下，對個體信息處理速度、邏輯能力和思維能力產(chǎn)生影響[1]。認知障礙是急性缺血性腦卒中后常見并發(fā)癥，數(shù)據(jù)顯示，約33%卒中患者存在腦卒中后認知功能障礙(PSCI)，若未及時干預阻斷PSCI病情惡化，易進行性發(fā)展為腦卒中后癡呆(PSD)[2]?，F(xiàn)階段對于PSCI的臨床評估主要基于神經(jīng)心理學評分、影像學檢查和患者癥狀，但上述方案具滯后性難以為臨床治療提供及時信息[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)圍術期過度神經(jīng)炎性和氧化應激反應可能是PSCI最主要的發(fā)病機制之一，但其具體分子機制仍尚未明確[4]。8異構前列腺異素(8-iso-PGF2α)為花生四烯酸異構體衍生物，其介導的脂質(zhì)過氧化反應可能與認知障礙的發(fā)生密切相關[5]；血清ICAM-1為免疫球蛋白超家族成員之一，高表達于血管內(nèi)皮細胞，過表達的ICAM-1可介導神經(jīng)炎性反應，促進腦組織功能進一步受損，進而對認知功能產(chǎn)生影響[6]，但目前仍尚無研究報道8-iso-PGF2α和ICAM-1對急性缺血性腦卒中患者認知功能改變的關系?；诖?，筆者擬展開實驗探尋二者的相關性，并采用ROC曲線判定8-iso-PGF2α和ICAM-1的表達對PSCI的診斷價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對我院2017年8月至2019年10月我院收治的急性缺血性腦卒中患者100例，按MoCA評分將其分為A組(認知功能障礙組，60例，MoCA評分<26分)和B組(非認知功能障礙組，40例，MoCA評分≥26分)。納入標準：①符合第四次全國腦血管病會議修訂的腦卒中診斷標準并經(jīng)頭CT檢查確診而缺血性腦卒中者[7]；②無嚴重內(nèi)科疾病和腦器質(zhì)性疾病者；③入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分4～18分者；④患者與家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：①全身性感染或惡性腫瘤者；②1 m內(nèi)有抗抑郁藥物、抗焦慮藥物服藥史者；③伴隨精神性疾病，依從性差者；④既往有精神障礙個人史或家族史或認知功能障礙者。本次研究所納入病例經(jīng)我院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 血清標志物檢測 所有患者均于入院次日清晨抽取空腹外周靜脈血5 ml，經(jīng)3000 r/min，離心10 min后，分離上清液，而后放入冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組患者血清ICAM-1、8-iso-PGF2α表達水平，試劑盒購置于：上海烜雅生物科技有限公司。

1.2.2 認知功能評定 采用北京版蒙特利爾認知評估量表(MoCA量表)對研究組患者認知功能進行評定，該量表滿分30分，使用該量表評定受教育年限低于12年者需額外加1分，最終結果得分>26代表認知功能正常，若≤26分代表認知功能障礙。

2 結 果

2.1 兩組受試者一般資料比較 兩組受試者一般資料比較(見表1)。

2.2 兩組受試者ICAM-1、8-iso-PGF2α表達水平比較 A、B血清8-iso-PGF2α水平分別為(579.80±63.88 vs 405.16±50.07)(pg/ml)；A、B血清ICAM-1水平分別為(445.69±75.83 vs 390.90±74.60)(ng/L)(P<0.05)(見圖1-2)。

2.3 血清ICAM-1、8-iso-PGF2α的表達的相關性分析 血清ICAM-1、8-iso-PGF2α的表達水平與梗死灶位置、頸動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄情況、NIHSS評分、MoCA和年齡顯著相關(P<0.05)，而與受教育程度無關(P>0.05)(見表2)。

2.4 急性缺血性腦卒中患者認知功能障礙的影響因素分析 以認知功能障礙為因變量，以血清ICAM-1(<407.85 ng/L=0、≥407.85 ng/L=1)、8-iso-PGF2α(<510.87 pg/ml =0、≥510.87 pg/ml=1)、糖尿病(無=0，有=1)、高血壓(無=0，有=1)、頸動脈粥樣硬化(無=0，有=1)、NIHSS評分(<10=0、≥10分=1)和梗死灶位置(丘腦、顳葉和額葉)為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示，梗死灶位于丘腦、顳葉和額葉、NIHSS評分、糖尿病和高血壓為急性缺血性腦卒中患者認知功能障礙的獨立危險因素(見表3)。

2.5 血清ICAM-1、8-iso-PGF2α診斷PSCI的ROC曲線 以預測概率做ROC曲線，得到8-iso-PGF2α聯(lián)合ICAM-1診斷PSCI的敏感度和特異度達到93.00%和90.00%(見表4及圖3)。

表1 兩組受試者一般資料比較

表2 血清ICAM-1、8-iso-PGF2α的表達的相關性分析

表3 急性缺血性腦卒中患者認知功能障礙的影響因素分析

表4 血清ICAM-1、8-iso-PGF2α診斷PSCI的ROC曲線

圖1 兩組血清8-iso-PGF2α水平比較

圖2兩組血清ICAM-1水平比較

圖3 血清ICAM-1、8-iso-PGF2α的診斷ROC曲線

3 討 論

急性缺血性腦卒中病發(fā)后，患者腦組織呈缺血和缺氧狀態(tài)，持續(xù)的局部缺氧和缺血可引發(fā)局部組織結構及功能改變，且隨病情惡化而累積周圍組織，引起皮質(zhì)下及皮質(zhì)病發(fā)廣泛性損傷，而損害其認知功能[8]。研究證實[9]，病生早期患者額葉皮質(zhì)下環(huán)路持續(xù)受累，而致患者延遲記憶、執(zhí)行功能和視空間能力持續(xù)降低，即發(fā)為PSCI。近年來研究認為[10]，持續(xù)性或強烈的氧化應激可介導炎性反應和細胞凋亡，從而對腦組織和細胞產(chǎn)生損害，此外腦組織中炎性因子的表達上調(diào)可間接通過迷走神經(jīng)或直接通過主動轉運機制穿透血腦屏障并與特異性受體結合，從而介導神經(jīng)炎癥反應進一步對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷。故探尋與缺血性腦卒中缺血缺氧后氧化應激及神經(jīng)炎癥相關的血清標志物意義重大[11]。

8-iso-PGF2α是線粒體膜及細胞膜等結構中氧自由基與花生四烯酸發(fā)生反應的產(chǎn)物，其表達水平與機體氧化應激水平存在顯著的正相關性。ICAM-1在正常機體內(nèi)呈低表達，卒中后腦組織炎癥反應被激活，受活化血小板和過表達的炎性因子誘導，血管內(nèi)皮處產(chǎn)生大量ICAM-1，且過表達的ICAM-1易從血管內(nèi)皮脫落進入血供循環(huán)，過程中可與趨化因子及白細胞表面的G蛋白結合，而刺激整合素的分泌，過表達的整合素可與其膜外氨基端結合，而增強白細胞黏附和浸潤能力，誘導炎性反應的進一步激活。本次實驗結果顯示，A組血清ICAM-1、8-iso-PGF2α的表達顯著高于B組，表明急性缺血性腦卒中患者認知功能的改變與過表達的血清ICAM-1和8-iso-PGF2α密切相關。原因可能為：缺血性腦卒中引起缺血缺氧后，細胞能量代謝首先發(fā)生，若未恢復能量代謝，下游炎癥和氧化應激反應被異常激活，致使內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元大量死亡，從而引起相關血清標志物的異常表達[12]。Vidal研究[13]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能異?；颊哐獫{中8-iso-PGF2α存在顯著的高表達。神經(jīng)功能的受損與細胞的脂質(zhì)過氧化密切相關，正常機體內(nèi)存在完整的抗氧化防御體系，當腦組織缺氧時這一體系受到破壞，使自由基的清除和產(chǎn)生失衡而損害神經(jīng)信號的神經(jīng)細胞的調(diào)控，最終死亡[14]。這一過程可能解釋急性缺血性腦卒中伴認知障礙患者8-iso-PGF2α過表達的一個原因。此外過表達的8-iso-PGF2α可刺激下游因子表達，促進脂質(zhì)沉積于滋養(yǎng)層細胞及單核細胞黏附于血管內(nèi)皮，同時過表達的8-iso-PGF2α可促進血管收縮和血管內(nèi)皮細胞分化，而進一步損傷血管，影響額葉皮質(zhì)下環(huán)路血供影響認知功能[15]。本次相關性結果顯示，8-iso-PGF2α的表達與梗死灶位置、頸動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄情況、NIHSS評分、MoCA和年齡，證實8-iso-PGF2α的過表達與急性缺血性腦卒中后認知功能受損的基礎病理發(fā)展密切相關。Wei[16]研究證實，過表達的8-iso-PGF2α可刺激血清中GSH、VitE、GSH-Px、SOD、HO-1等因子的表達。這提示8-iso-PGF2α可通過調(diào)控腦組織中氧化應激水平，從而參與進患者認知行為損傷中去。亦有研究發(fā)現(xiàn)[17]，腦組織水腫的形成可持續(xù)壓迫周圍組織，進一增加組織缺氧情況，促進氧自由基的大量生成，而在該區(qū)域8-iso-PGF2α呈明顯的過表達。這亦說明8-iso-PGF2α介導的高氧化應激狀態(tài)可通過參與多途徑的信號介導，對腦組織構成傷害，從而影響急性缺血性腦卒中患者認知功能。神經(jīng)變性的核心病理為β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和沉積，而高炎性反應是激活β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和沉積重要一環(huán)[18]。

罪犯血管處TNF、IL-1表達升高時ICAM-1受到正向調(diào)節(jié)，過表達的ICAM-1可刺激下游T淋巴細胞功能的傳出和傳入，繼而進一步促進ICAM-1的表達，在過程中以漿細胞為主的炎性細胞外滲和粘附功能增強，炎性細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞是急性缺血性腦卒中患者腦組織炎癥水平上調(diào)的前提條件。Marzolla[19]研究發(fā)現(xiàn)，伴動脈粥樣硬化患者斑塊處ICAM-1表達量最高，且斑塊穩(wěn)定性越差其表達量越高。這可能預示著過表達的ICAM-1可通過促進局部炎性水平升高，而促進缺血性腦卒中的頻繁發(fā)作和病情惡化，而增加認知功能受損的風險。此外神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用，被認為是認知功能障礙的重要誘因，而ICAM-1的過表達可通過介導神經(jīng)炎性引起血神經(jīng)屏障(BNB)的破壞。本次相關性分析結果顯示，ICAM-1的表達與MoCA評分呈顯著的負相關，證實過表達的ICAM-1與急性缺血性腦卒中患者認知功能受損密切相關。ICAM-1亦廣泛表達于神經(jīng)系統(tǒng)中，當其表達上調(diào)后可通過參與NF-κB、AP-1介導的炎性反應，從而刺激下游MMP-9的表達上調(diào)損傷血腦屏障，從多途徑對腦組織造成損傷[20]。Wang[21]研究證實，腦組織損傷程度隨ICAM-1的表達上調(diào)而加重。這均說明在急性缺血性腦卒中病發(fā)后炎癥反應被激活促使ICAM-1的表達上調(diào)，過表達的ICAM-1可通過增強炎性反應、加重腦組織損傷等多途徑對患者認知功能產(chǎn)生惡性影響。在臨床實踐中，我們還發(fā)現(xiàn)早期的針對性康復鍛煉，對糾正患者神經(jīng)功能，預防認知功能受損意義重大，故而探尋可靠的血清標志物對其進行動態(tài)監(jiān)測及診斷十分重要。故我們以患者認知功能障礙為因變量納入Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，ICAM-1和8-iso-PGF2α的過表達均為急性缺血性腦卒中患者病發(fā)認知功能障礙的獨立危險因素。然后以預測概率做ROC曲線，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合ICAM-1和8-iso-PGF2α診斷的靈敏度和特異度達到93.00%和90.00%，進一步證實ICAM-1和8-iso-PGF2α的表達異?？赡芘c認知功能狀態(tài)的基礎病理有關，可有效反應患者認知功能病變程度，且明確了ICAM-1和8-iso-PGF2α與PSCI的關系，為后續(xù)臨床早期診斷及預防提供了新思路。

綜上所述，血清ICAM-1和8-iso-PGF2α的表達與急性缺血性腦卒中患者認知功能密切相關，且監(jiān)控其水平改變有利于對患者認知功能改變作出及時診斷。但本次實驗未對患者MoCA評分及血清ICAM-1和8-iso-PGF2α的表達進行多時間段的比較，故而尚需進一步設置臨床對照實驗觀察血清的動態(tài)變化與患者認知功能改變的情況。