王雅潔， 劉衛(wèi)國(guó)， 于翠玉， 閆 磊， 張 麗， 章文斌， 徐評(píng)議

帕金森病(PD)是中老年人常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)。長(zhǎng)期以來(lái)，PD患者的治療主要集中在改善運(yùn)動(dòng)癥狀上。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明[1，2]，非運(yùn)動(dòng)癥狀同樣是整個(gè)病程的關(guān)鍵組成部分，即便在疾病早期也會(huì)顯著影響患者的生活質(zhì)量。既往研究[3，4]發(fā)現(xiàn)PD患者在臨床表現(xiàn)、疾病進(jìn)展、治療反應(yīng)和病理學(xué)方面均存在性別差異。然而，長(zhǎng)期使用抗PD藥物會(huì)導(dǎo)致頭暈、便秘、惡心或嘔吐、認(rèn)知損害、精神障礙等NMS，這些藥物不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期服藥出現(xiàn)的癥狀波動(dòng)均會(huì)導(dǎo)致NMS的變化，對(duì)PD患者NMS的研究造成強(qiáng)烈干擾。目前有較多關(guān)于NMS的橫斷面研究，但對(duì)于排除藥物影響的NMS的性別差異性研究較少。本研究對(duì)203例初診未服藥的PD患者進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)估，探討其非運(yùn)動(dòng)癥狀的特點(diǎn)及性別差異。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

(1)PD組：2012年1月-2019年12月在本院神經(jīng)內(nèi)科初次就診的203例PD患者，男102例，女101例；年齡平均(64.5±6.8)歲，病程平均(2.4±2.7)年。診斷符合英國(guó)腦庫(kù)PD協(xié)會(huì)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭MRI檢查及基本信息篩查，排除腦血管疾病、外傷、藥物等所致的帕金森綜合征及合并惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病的患者。入組對(duì)象均經(jīng)過(guò)至少1年的隨訪，期間排除不符合PD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。(2)正常對(duì)照組(HC組)：同期社區(qū)篩查的255例健康老年人，男110例，女145例；年齡平均(65.9±5.3)歲，兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，入組者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括年齡、發(fā)病年齡、教育年限。采用簡(jiǎn)易智能評(píng)估量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、帕金森病睡眠量表(PDSS)、統(tǒng)一PD評(píng)分量表(UPDRS)第Ⅲ部分及Hoehn-Yahr(H-Y)分期對(duì)PD患者進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2 非運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估 采用非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷篩查量表(NMSQ)評(píng)定入組者NMS情況，NMS Quest共30項(xiàng)，每分項(xiàng)設(shè)“是”和“否”兩個(gè)選擇，以“是”計(jì)1分，NMSQ總得分越高說(shuō)明NMS越多。將NMS劃分為9個(gè)分域：心血管、睡眠、情緒/情感淡漠、感覺(jué)/幻覺(jué)、注意力/記憶力、胃腸道、泌尿、性功能和其他。

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同性別的臨床資料的比較 見(jiàn)表1，PD組男性的教育年限、MoCA、PDSS評(píng)分高于女性，HAMA評(píng)分較低(均P<0.05)，而年齡、發(fā)病年齡、病程、MMSE、HAMD、UPDRSⅢ、H-Y分期、NMSQ總分無(wú)差異(均P>0.05)。HC男性的受教育程度高于女性(P<0.05)，而年齡、NMSQ評(píng)分無(wú)差異(均P>0.05)。PD組受教育程度及NMSQ總分均高于HC組(均P<0.05)，而年齡無(wú)差異(P>0.05)。

表1 兩組不同性別的臨床資料比較

2.2 兩組NMS各分域得分比較 見(jiàn)圖1，PD組NMS各分域得分均高于HC組(均P<0.05)。

圖1 兩組NMS各分域得分比較(*P<0.05)

2.3 兩組不同性別的PDNMS評(píng)分的比較 見(jiàn)表2，98.5%的PD患者均存在至少一項(xiàng)NMS，其中以記憶力下降(67.5%)、情緒低落(49.8%)最常見(jiàn)。PD組女性情緒/情感淡漠包括興趣減退、情緒低落、焦慮及出汗增多的比率顯著高于同組男性，而吞咽困難的比率顯著降低(均P<0.05)。HC組女性出汗增多的比率顯著高于同組男性，記憶下降的比率顯著降低(均P<0.05)。

2.4 PD組男性女性NMS總分的影響因素分析 見(jiàn)表3，分別將男性和女性的NMS總分與臨床資料納入多因素線性回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD男性及女性患者的NMS總分均受HAMD和PDSS影響(均P<0.05)，而男性更易受病程影響(β=0.181，P=0.032)。

表2 兩組不同性別NMSQ評(píng)分比較[M(P25，P75)，例(%)]

表3 PD患者NMSQ總分的影響因素分析

3 討 論

PD在我國(guó)是僅次于Alzheimer病的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，病理改變[5]為黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失及α-突觸核蛋白的異常聚集。Braak[6]指出PD可累及與運(yùn)動(dòng)并非直接相關(guān)的藍(lán)斑、迷走神經(jīng)背核、腦干背核、下丘腦、嗅球及其他區(qū)域，可導(dǎo)致相應(yīng)的NMS。國(guó)內(nèi)外關(guān)于NMS發(fā)生率的報(bào)道一致發(fā)現(xiàn)PD患者幾乎都存在某些NMS[7～9]。本研究也發(fā)現(xiàn)98.5%的PD患者都有至少一項(xiàng)NMS，其中記憶力下降(67.5%)及情緒低落(49.8%)最常見(jiàn)，PD組NMS的總分及9個(gè)分域得分均顯著高于對(duì)照組。NMS在疾病早期具有隱匿性易被運(yùn)動(dòng)癥狀掩蓋，有研究[10]認(rèn)為NMS研究的一個(gè)重要前景是對(duì)PD人群的篩查。大腦結(jié)構(gòu)和功能、年齡相關(guān)的身體變化和社會(huì)態(tài)度的性別差異可能導(dǎo)致PD的臨床表達(dá)差異[8]。本研究在排除藥物相關(guān)的NMS干擾后，發(fā)現(xiàn)男女NMS分布存在不同，這表明性別參與了PD患者NMS的臨床表型，對(duì)制定針對(duì)不同性別的干預(yù)措施和治療手段是有一定意義的。

此次入組的男性和女性PD患者在運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)評(píng)分UPDRSⅢ和疾病嚴(yán)重程度H-Y分期上均無(wú)顯著差異，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)NMS存在不同。然而，本研究顯示PD組男性和女性的NMSQ總分并無(wú)差異，這與既往某些研究[6，11]結(jié)果一致，但這些研究均表明男性和女性的NMS細(xì)項(xiàng)的發(fā)生率存在不同。我們發(fā)現(xiàn)PD組男性吞咽困難比率高于女性，既往一些研究[12～14]也有類似報(bào)道，其中Cereda等表明男性PD患者更容易有吞咽障礙等中軸癥狀可能與吞咽功能相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)退化的不同模式有關(guān)，認(rèn)為性別可能是患有吞咽障礙的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)女性更容易有出汗增多與Martinez-martin等[15]研究結(jié)果一致。此外，Hirayama等[16]認(rèn)為出汗增多與自身焦慮、性激素水平及自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。本組PD女性焦慮發(fā)生率較高(65.4%)，不排除自身焦慮導(dǎo)致多汗的可能；既往研究[17]認(rèn)為路易小體在疾病早期可于延髓迷走神經(jīng)背側(cè)核等自主神經(jīng)相關(guān)部位沉積，而雌激素可以減少神經(jīng)毒素引起的神經(jīng)元的缺失，對(duì)自主神經(jīng)的功能起保護(hù)作用。此次入組女性多處于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后年齡(64.5±6.8)歲，雌激素的波動(dòng)及下降導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙加重，可能造成女性更易有出汗增多的困擾。關(guān)于女性較男性更易出現(xiàn)情緒問(wèn)題，既往研究[3，6]認(rèn)為可能與內(nèi)分泌、應(yīng)激因素、應(yīng)對(duì)方式的男女差異有關(guān)。Cullity等[18]表明男性和女性PD患者在發(fā)育過(guò)程中多巴胺受體1(D1)和2(D2)的分布也不同，其中女性D1/D2比值在除島葉皮質(zhì)以外的所有區(qū)域均高于男性，這種差異可能會(huì)導(dǎo)致女性免受成癮等困擾，但更易有焦慮癥狀。近年來(lái)，國(guó)外有研究[19]認(rèn)為炎性機(jī)制也可能導(dǎo)致女性的情緒問(wèn)題，女性促炎細(xì)胞因子(即TNF-a，IL-6)的增加使其表現(xiàn)出更大的炎癥反應(yīng)、對(duì)社會(huì)環(huán)境更敏感、更易出現(xiàn)抑郁及焦慮。

本研究顯示HC組中男性記憶力下降比率高于同組女性，而出汗增多比率較低。Liu等[20]也發(fā)現(xiàn)正常人中男性記憶力下降明顯。既往一些研究因缺乏對(duì)照組而忽略了正常人本身的性別差異也會(huì)導(dǎo)致NMS的臨床表現(xiàn)存在不同，我們發(fā)現(xiàn)PD患者和正常對(duì)照均存在女性更易有出汗增多的情況，由于老年人本身也會(huì)存在一些散發(fā)的NMS[21]，因此對(duì)于正常對(duì)照組中的男性和女性NMS的差異，可能是內(nèi)在的性別差異[20]，而PD的發(fā)生使其中某些NMS的差異變得更加顯著，并出現(xiàn)了其他新的NMS。

多因素線性回歸分析發(fā)現(xiàn)PD組男女NMSQ總分均受HAMD及PDSS影響，而男性患者更易受病程影響。既往有研究[14，21]支持男性患者對(duì)病情進(jìn)展更敏感，認(rèn)為男性可能是流涎、排尿障礙、吞咽困難、性功能障礙等NMS的的危險(xiǎn)因素。Nicoletti等[21]也發(fā)現(xiàn)男性對(duì)大部分NMS表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。近年來(lái)，也有研究[22]發(fā)現(xiàn)隨著藥物治療和疾病進(jìn)一步進(jìn)展，女性的NMS更易出現(xiàn)波動(dòng)甚至加重。

本實(shí)驗(yàn)尚存在不足：首先，本研究為單中心橫斷面研究，雖然進(jìn)行隨訪調(diào)查，但仍不能完全排除非典型帕金森癥患者，需繼續(xù)長(zhǎng)期隨訪。另外，我們研究發(fā)現(xiàn)正常老年人也存在某些散發(fā)的NMS，不同性別的NMS差異可能與疾病本身和內(nèi)在性別差異均有關(guān)，然而目前尚未真正了解這種差異的根源，在今后的研究中，仍需進(jìn)一步探索。

綜上所述，PD患者在疾病早期就比正常人存在更多的NMS，故應(yīng)盡早重視并干預(yù)，總體目標(biāo)是制定針對(duì)性別的個(gè)體化治療方案，提高患者生活質(zhì)量。另外，在早期未經(jīng)治療的PD患者中，男性的NMS可能更易受病程影響，需長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步了解治療及病情進(jìn)展對(duì)NMS影響。