陳斌斌 楊志波 馬 佳 王志恒 范長生*

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)，免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）報告，全球范圍內(nèi)的銀屑病患病率為0.09%～11.43%[1]，我國已達(dá)到0.47%[2]，且仍表現(xiàn)為持續(xù)升高趨勢，實(shí)際患病人數(shù)可達(dá)600萬以上。銀屑病雖很少危及生命，但其病情反復(fù)難以治愈，常罹患終身。研究表明，28%銀屑病患者有抑郁癥狀，銀屑病患者中有自殺傾向的概率約為一般人群的2倍[3-4]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為銀屑病與遺傳、免疫、環(huán)境、內(nèi)分泌、感染等諸多因素相關(guān)[5-7]，病因復(fù)雜，缺少一致性的治療方案。迄今為止，銀屑病的傳統(tǒng)治療藥物主要包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素等，這些藥物長期應(yīng)用有影響肝腎功能、骨髓抑制等不良反應(yīng)。近年來，生物制劑相繼用于銀屑病的臨床治療，其按照作用機(jī)制可分為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑（如阿達(dá)木單抗、英夫利西單抗、依那西普）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）/白細(xì)胞介素-23（IL-23）抑制劑（如烏司奴單抗）和白細(xì)胞介素-17（IL-17）抑制劑（如司庫奇尤單抗），但生物制劑具有較多潛在不良反應(yīng)，停藥后易復(fù)發(fā)，臨床使用中存在較多風(fēng)險[8-11]。除藥物治療，銀屑病的治療也可采用物理療法、光化學(xué)療法（PUVA）等手段。

復(fù)方青黛膠囊由青黛、馬齒莧、白芷、土茯苓、紫草、貫眾、蒲公英、丹參等藥物組成，具有清熱解毒、化瘀消斑、祛風(fēng)止癢的功效，對促進(jìn)局部皮損愈合、縮短結(jié)痂時間和減輕患者疼痛強(qiáng)度方面具有一定臨床優(yōu)勢，且相比生物制劑類藥物不良反應(yīng)較小，已廣泛應(yīng)用于尋常型銀屑病血熱證的臨床治療中[12]。復(fù)方青黛膠囊治療銀屑病可改善患者血清IL-17、IL-23水平，以及降低患者表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的c-myc表達(dá)水平，達(dá)到治療銀屑病的效果，臨床應(yīng)用近40年，該藥已逐漸成為臨床皮膚科治療銀屑病的首選藥物之一。

本研究對復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病開展成本-效用分析，旨在通過循證醫(yī)學(xué)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究，為合理用藥及資源的有效配置提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

通過主題詞與自由詞相結(jié)合的方法分別檢索萬方知識服務(wù)平臺、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、CQVIP、PubMed等數(shù)據(jù)庫，收集有關(guān)復(fù)方青黛膠囊（丸）或聯(lián)合其他療法治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，檢索時間截止至2020年11月4日。中英文檢索詞包括：“白疕”“銀屑病”“復(fù)方青黛膠囊”“復(fù)方青黛丸”“compound Indigo Naturalis”“compound qingdai”“psoriasis”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）納入文獻(xiàn)的研究對象符合尋常型銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）試驗(yàn)組使用復(fù)方青黛膠囊（丸）或聯(lián)合其他治療；3）對照組給予其他常規(guī)治療藥物或安慰劑治療的中文或英文RCT文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并惡性腫瘤；2）自身免疫性疾?。?）嚴(yán)重肝腎功能不全及消化系統(tǒng)疾??；4）過敏體質(zhì)患者及研究數(shù)據(jù)不完整或結(jié)論不準(zhǔn)確的文獻(xiàn)[2]。

1.3 療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)局指標(biāo)為臨床治療有效率。療效分為痊愈（治愈）、顯效、有效及無效4個等級。皮損全部消退，可遺留部分色素沉著，治療指數(shù)≥90%為痊愈；皮損部位改善明顯，治療指數(shù)呈60%～89%為顯效；皮損部位有改善，治療指數(shù)呈30%～59%為有效；皮損基本無改善，治療指數(shù)＜30%為無效。

1.4 Meta分析

基于文獻(xiàn)資料，采用RevMan統(tǒng)計(jì)軟件，對臨床治療有效率數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，通過對合并統(tǒng)計(jì)量和95%置信區(qū)間的匯總估計(jì)評價指標(biāo)結(jié)果，使用森林圖和漏斗圖判斷數(shù)據(jù)的異質(zhì)性和偏倚性。

1.5 成本-效用分析

1.5.1 研究設(shè)計(jì) 本研究基于復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的文獻(xiàn)進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，參考指南及文獻(xiàn)后將復(fù)方氨肽素片、阿維A膠囊、糖皮質(zhì)激素等藥物統(tǒng)一歸納為常規(guī)藥物治療作為對照，試驗(yàn)組則統(tǒng)一歸納為復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療。本研究從全社會的角度，基于文獻(xiàn)研究構(gòu)建了7個健康狀態(tài)的馬爾科夫模型[13]，模擬分析復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療兩種治療方案治療尋常型銀屑病的長期（10年）成本和健康產(chǎn)出，進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。

1.5.2 模型結(jié)構(gòu) 馬爾科夫模型的7個健康狀態(tài)根據(jù)銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index, PASI）進(jìn)行劃分，分別為痊愈（PASI評分改善率≥90%）、顯效（60%≤PASI評分改善率＜90%）、有效（30%≤PASI評分改善率＜60%）、無效（PASI評分改善率＜30%）、常規(guī)治療、不治療、死亡，模型結(jié)構(gòu)見圖1。本研究中馬爾科夫模型循環(huán)周期為2個月，模擬時長10年（60個周期），成本和效用的年貼現(xiàn)率均為5%。

圖1 馬爾科夫模型

1.5.3 研究假設(shè) 1）尚無研究表明患者在藥物治療結(jié)束之后疾病狀況會發(fā)生很大改善，故假設(shè)患者在PASI改善水平（痊愈、顯效、有效、無效）之間不會發(fā)生轉(zhuǎn)移。同時，由于缺乏藥物之間停藥率的長期研究，故本研究假設(shè)兩組藥物治療的停藥率相同，數(shù)據(jù)來自于相關(guān)文獻(xiàn)研究，并在結(jié)果中對其進(jìn)行敏感性分析[13]。2）患者一旦停止使用一種給定的初始治療，50%患者接受常規(guī)治療，另50%停止治療，研究表明，患者結(jié)束藥物初始治療后，常規(guī)治療方案的使用率在37%～50%[14-15]。3）死亡風(fēng)險僅受患者年齡影響[16]。4）患者在初始治療階段嚴(yán)格按照治療方案，且依從性較好，并按照治療方案完成治療。5）后續(xù)常規(guī)治療的效用根據(jù)現(xiàn)有研究相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算而得[17-19]。模型中將痊愈和顯效狀態(tài)的效用值降低5%，有效和無效狀態(tài)的效用值增加5%，計(jì)算平均值，作為模型中后續(xù)常規(guī)藥物治療狀態(tài)的效用值。6）由于該疾病藥物之間的不良反應(yīng)相似且對治療影響較小，且納入的研究中均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且在尋常型銀屑病的其他成本-效果分析中缺乏效用評估，故本研究不納入不良事件相關(guān)成本和效用值。7）假設(shè)患者入組時的年齡為文獻(xiàn)分析的患者平均年齡，假設(shè)每個周期的成本和產(chǎn)出在周期初發(fā)生，并進(jìn)行半周期校正。8）假設(shè)不同治療方案的患者進(jìn)入模型模擬的初始分布為文獻(xiàn)中治療的結(jié)果，并對初始分布情況行敏感性分析。

1.6 成本數(shù)據(jù)

考慮到該疾病的治療僅涉及用藥，成本僅包括治療方案的藥品費(fèi)用。本部分納入4項(xiàng)研究，試驗(yàn)組、對照組的成本為8周各項(xiàng)研究根據(jù)患者數(shù)加權(quán)計(jì)算后的費(fèi)用合計(jì)，分別為4 808.05元、4 441.05元。其中鈣泊三醇倍他米松乳膏（15 g/支）價格來源于2014年其在各省市的掛網(wǎng)集中采購價格，其他價格均來源于2020年各藥品在各省市的掛網(wǎng)集中采購價格。藥品用量數(shù)據(jù)來源于文獻(xiàn)，由于在文獻(xiàn)中未說明鈣泊三醇倍他米松乳膏、卡泊三醇倍他米松軟膏的具體用量，研究按照說明書中日最大用量計(jì)算。

1.7 產(chǎn)出數(shù)據(jù)

4項(xiàng)納入模型的研究中，試驗(yàn)組170例，對照組165例，模型入組的患者平均年齡為40歲，組間年齡可比。依據(jù)文獻(xiàn)信息，兩組患者首次用藥后的治療效果將患者狀態(tài)分為痊愈、顯效、有效、無效4個狀態(tài)，參考納入的4項(xiàng)研究中涉及的標(biāo)準(zhǔn)，得到兩組治療患者的初始馬爾科夫狀態(tài)分布。效用數(shù)據(jù)采用國際已發(fā)表文獻(xiàn)[20]中數(shù)據(jù)，假設(shè)其效用值服從線性分布，經(jīng)計(jì)算后獲得本研究對應(yīng)的健康效用值。初始狀態(tài)分布及效用值見表1，其他參數(shù)估計(jì)值見表2。

表1 兩組進(jìn)入馬爾科夫模型的初始分布

表2 模型中使用的參數(shù)估計(jì)值

1.8 敏感性分析

本研究對參數(shù)進(jìn)行單因素敏感性分析與概率敏感性分析。單因素敏感性分析主要指標(biāo)為貼現(xiàn)率、效用值、停藥率、初始分布及成本。概率敏感性分析采用蒙特卡洛模擬，反映各個參數(shù)對模型的影響。具體參數(shù)見表3。

表3 數(shù)據(jù)來源及敏感性分析范圍

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評價

通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫，共獲得文獻(xiàn)1 707篇，按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入復(fù)方青黛膠囊（丸）文獻(xiàn)15篇[21-35]。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

經(jīng)過篩選共納入15項(xiàng)研究，分別使用改良后的Jadad量表和Cochrane系統(tǒng)評價對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評分。其中1項(xiàng)研究得分為0分且顯示高風(fēng)險，將此文獻(xiàn)排除，共納入14篇文獻(xiàn)。改良后的Jadad量表結(jié)果見表4。Cochrane系統(tǒng)評價結(jié)果見圖3。

表4 改良后的Jadad量表評分結(jié)果

圖3 風(fēng)險偏倚評估

2.2 兩組臨床治療有效率Meta分析結(jié)果比較

對10項(xiàng)報告臨床治療有效率的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組的平均有效率為92.5%和73.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.64，95%CI為3.07，7.00），P＜0.000 1）。

按照治療時長進(jìn)行亞組分析，有7項(xiàng)研究的療程為8周。研究發(fā)現(xiàn)，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，因此選擇固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療有效率表現(xiàn)為試驗(yàn)組相比對照組有顯著提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.10，95%CI為2.54，6.63），P＜0.000 1）。見圖4、6。納入試驗(yàn)數(shù)據(jù)對稱性一般，存在偏倚可能性。見圖5、7。

圖4 治療有效率的森林圖

圖5 治療有效率的漏斗圖

圖6 療程（8周）的森林圖

圖7 療程（8周）的漏斗圖

2.3 成本-效用分析結(jié)果

由馬爾科夫模型模擬治療10年后結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組平均治療成本為54 372.45元，質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為2.40年；常規(guī)治療組平均治療成本為47 225.59元，QALYs為2.36年。由此計(jì)算增量成本-效果比（ICER）為174 136.62元/QALY，低于3倍的我國2019年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）。見表5。

表5 基礎(chǔ)分析結(jié)果

2.4 敏感性分析結(jié)果

2.4.1 單因素敏感性分析 復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療的成本、常規(guī)治療成本、常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、痊愈狀態(tài)健康效用值、復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、常規(guī)治療顯效狀態(tài)初始分布、復(fù)方青黛顯效狀態(tài)初始分布對最終的ICER值影響較大。見圖8。

圖8 單因素敏感性分析結(jié)果

2.4.2 概率敏感性分析 本研究采用蒙特卡洛模擬方法，對模型進(jìn)行10 000次模擬，得到閾值為3倍全國人均GDP時ICER概率分布散點(diǎn)圖以及成本-效果可接受曲線，當(dāng)支付意愿值達(dá)到3倍左右GDP時具有經(jīng)濟(jì)學(xué)的概率達(dá)到50%以上，顯示了基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。見圖9～10。

圖9 閾值為3倍全國人均GDP時ICER概率分布散點(diǎn)圖

圖10 成本-效果可接受曲線

3 討論

Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組的有效率分別為92.5%和73.8%，治療有效率表現(xiàn)為試驗(yàn)組相比對照組有顯著提升，即與單獨(dú)使用常規(guī)療法相比，聯(lián)合復(fù)方青黛膠囊（丸）治療銀屑病的效果有顯著優(yōu)勢。

馬爾科夫模型分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組與常規(guī)治療組相比，模擬60個周期（10年）后的ICER值為174 136.62元/QALY，明顯低于我國2019年3倍人均GDP（212 676元）。按照WHO推薦的1～3倍人均GDP標(biāo)準(zhǔn)，與常規(guī)治療組相比，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療組具有成本-效果優(yōu)勢。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療的成本、常規(guī)治療成本、常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、痊愈狀態(tài)健康效用值、復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療痊愈狀態(tài)初始分布、常規(guī)治療顯效狀態(tài)初始分布、復(fù)方青黛顯效狀態(tài)初始分布對最終的ICER值影響較大。概率敏感性分析結(jié)果也顯示基礎(chǔ)分析結(jié)果的穩(wěn)健性。

本研究是基于復(fù)方青黛膠囊（丸）治療尋常型銀屑病的文獻(xiàn)進(jìn)行的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，由于文獻(xiàn)中復(fù)方青黛膠囊（丸）多為聯(lián)合其他藥品作為治療組且對照組藥品涉及較為廣泛，因此本研究參考指南將其統(tǒng)一歸納為常規(guī)藥物治療作為對照，試驗(yàn)組則統(tǒng)一歸納為復(fù)方青黛膠囊（丸）聯(lián)合常規(guī)治療。同時，文獻(xiàn)只記錄了臨床療效指標(biāo)，而無醫(yī)療成本數(shù)據(jù)，因此本研究僅考慮兩組患者研究用藥的成本，分別為文獻(xiàn)中試驗(yàn)組和對照組用藥成本的加權(quán)平均值，未考慮在疾病治療中所產(chǎn)生的其他成本。在時長10年的馬爾科夫模型循環(huán)階段，常規(guī)治療成本與初始階段治療成本為同一數(shù)值。在中國，治療成本在不同城市、不同人群、不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間差別極大，因此在單因素敏感性分析和概率敏感性分析中對成本進(jìn)行了變動，以期完整反映直接醫(yī)療成本情況，另外本研究對于直接非醫(yī)療成本，如因?yàn)榫驮\發(fā)生的交通費(fèi)、住宿費(fèi)等，以及間接成本如因銀屑病患者本人及其家人的誤工損失并沒有納入到模型中。此外，馬爾科夫模型健康狀態(tài)的效用值和停藥率參考國外文獻(xiàn)，來源于國外人群，中國人群可能會存在一致性和可比性較差的情況。并且由于對結(jié)局指標(biāo)的判定標(biāo)準(zhǔn)和計(jì)算停藥率的時間有所區(qū)別，本研究是假設(shè)國外效用值為線性，經(jīng)計(jì)算后獲得本研究對應(yīng)的健康效用值來計(jì)算健康產(chǎn)出，并基于公式將文獻(xiàn)中一年的停藥率轉(zhuǎn)為本研究對應(yīng)療程（2個月）的停藥率。但此轉(zhuǎn)化方法可能產(chǎn)生偏差，未來還有待開展和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價相結(jié)合的研究，以驗(yàn)證本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。